1.本发明属于晶体药物技术领域，具体涉及一种高纯度依帕司他结晶的制备方法。
背景技术：
2.公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
3.依帕司他(epalrestat)，化学名为(e,e)-5-(2-甲基-3-苯基-2-亚丙烯基)-4-氧代-2-硫酮-3-噻唑烷乙酸，分子式为c
15h13
no3s2，分子量为319.40，cas号为82159-09-9，为黄色或橙色结晶性粉末，见光易降解，在dmf中可溶，在甲醇、乙醇中微溶，在水中几乎不溶，其化学结构式如下式所示：
[0004][0005]
依帕司他作为一类醛糖还原酶抑制剂，由日本小野公司开发并上市，通过抑制体内葡萄糖代谢为山梨醇的醛糖还原酶，进而起到治疗糖尿病并发的末梢神经障碍、心跳异常等目的。糖尿病作为一种严重危害人类健康的疾病，其发病率呈逐年增长的态势。由于糖尿病性神经病变会对糖尿病患者的生活质量产生诸多不便，如何高效治疗糖尿病性神经病变是世界各国关注的重点。依帕司他作为治疗糖尿病性神经病变的代表性药物，其纯度高低会直接影响到最终的临床疗效。其中，依帕司他异构体杂质是影响依帕司他产品纯度的关键因素。如何获取高纯度的依帕司他一直是研究人员关注的焦点。
[0006]
专利cn102516197a中在酸性条件下采用甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂进行高温回流、冷却析晶操作得到纯度在99.9％以上的依帕司他产品，z-异构体含量在0.04-0.07之间。然而该法需要使用大量有机溶剂，生产能力偏低，不适于规模化生产。此外，回流溶解方式存在一定的安全隐患。冯建鹏等人在专利cn102516197a的基础上，借助四氢呋喃溶剂进行二次精制，可得到纯度在99.9％以上的依帕司他产品，但该法依然需要两次精制工序，过程效率相对较低。专利cn105061355b采用1,4-二氧六环作为良溶剂溶解依帕司他，通过加入甲醇、乙醇等不良溶剂进行精制操作，可获得纯度不低于99.5％的依帕司他精品。然而，该法用到的1,4-二氧六环具有低毒性，且有致癌可能性，不适于原料药的精制过程。专利cn102977047b则采用四氢呋喃、异丙醚或石油醚溶剂体系对依帕司他进行两次精制操作，可得到纯度在99.9％的依帕司他产品，但该法使用的溶剂毒性较大，且精制次数较多，工业化应用范围受限。专利cn113480492a采用醇类溶剂进行依帕司他的重结晶，可得到纯度在99.7％左右的产品，但该法由于粗品不能完全溶解，易导致产品包藏杂质、质量水平波动大等隐患。专利cn104072441b使用羟基丙酮与水的混合溶剂体系进行依帕司他的冷却结晶，虽然可得到纯度在99.8％，但羟基丙酮不稳定，易导致精制过程发生异常进而影响过程的
稳定性。
[0007]
因此，寻找一种便于工业化应用、产品纯度高、质量稳定的依帕司他结晶制备方法显得尤为重要。
技术实现要素：
[0008]
基于上述技术背景，本发明目的在于提供一种高纯度依帕司他的结晶制备方法，基于本发明提供的制备方法，最终得到的依帕司他结晶产品纯度达到99.95％以上，并且产品中z-异构体杂质含量在0.05％以下。
[0009]
本发明第一方面，提供一种高纯度依帕司他结晶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将依帕司他加入醇类水溶液中溶解，溶解后溶液的固液比为0.005g/g～0.01g/g，过滤上述溶液并将滤液移入结晶器中；
[0010]
降温至30～40℃，降温速率为1～2℃/min，加入晶种进行养晶；
[0011]
升温至40～50℃，升温速率为2～5℃/min，升温终点搅拌并恒温反应15～45min；
[0012]
停止搅拌，降温至20～25℃，降温速率为0.1～0.5℃/min；
[0013]
开启搅拌，降温至5～10℃，降温速率为0.5～1℃/min；
[0014]
向结晶器中流加水，加入量为上述醇类水溶液中水的1～3倍，流加时间为10～30min，流加结束后养晶60～90min；
[0015]
过滤结晶器中的反应体系，清洗并干燥滤饼部分得到所述高纯度依帕司他结晶产品。
[0016]
上述制备方法中，作为原料加入的依帕司他为任意固体形式，加入醇类水溶液后升温搅拌进行溶解，搅拌温度为50～70℃，搅拌时间为30～60min。
[0017]
优选的，所述醇类水溶液为低碳醇的水溶液；进一步的，所述低碳醇为包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或几种的组合；进一步的，所述低碳醇的水溶液中，水的质量分数为3％～10％。
[0018]
优选的，所述晶种的加入量为依帕司他原料重量的5
‰
～1％。
[0019]
优选的，清洗滤饼采用的洗涤溶剂选自水、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。
[0020]
优选的，所述滤饼的干燥温度为40～50℃，常压，干燥时间7～12小时。
[0021]
本发明第二方面，提供第一方面所述制备方法得到的依帕司他结晶产品。
[0022]
以上一个或多个技术方案的有益效果是：
[0023]
本发明提供了一种高纯度依帕司他的结晶制备方法，所述制备方法获得的依帕司他结晶产品，单程摩尔收率在85％以上；通过hplc含量检测，证实其中晶体产品达到99.95％以上，产品纯度级别高，有力保证了下游制剂过程的质量安全与稳定性。
[0024]
同时，本发明提供的制备方法仅需要加入简单的低碳醇溶液进行溶解及清洗，醇类试剂的消耗量低，主要反应过程在结晶器中即可进行，不涉及超高温操作或有毒试剂加入，是一种适宜工业化放大生产的制备方法。
具体实施方式
[0025]
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常
理解的相同含义。
[0026]
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
[0027]
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
[0028]
实施例1
[0029]
将30g依帕司他加入6000g乙醇和水混合溶剂(质量比为19:1)的三口瓶中，在70℃下搅拌溶解，连续搅拌30min后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并以2℃/min的速率降温至30℃，在此温度下向溶液中加入0.3g晶种，并养晶60min；随后以5℃/min的速率将溶液温度升高至40℃，并在此温度下恒温搅拌45min；之后停止搅拌，以0.1℃/min的速率降温至20℃；之后开启搅拌，以0.5℃/min的速率将体系降温至5℃，并向结晶器中流加300g水，流加速率为10g/min，之后再养晶90min。抽滤，并用水洗涤滤饼，在40℃常压条件下进行干燥10小时。最终产品收率为88.2％，hplc纯度为99.96％，z-异构体杂质含量为0.03％。
[0030]
实施例2
[0031]
将30g依帕司他加入3000g甲醇和水混合溶剂(质量比为9:1)的三口瓶中，在50℃下搅拌溶解，连续搅拌60min后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并以1℃/min的速率降温至40℃，在此温度下向溶液中加入0.15g晶种，并养晶45min；随后以2℃/min的速率将溶液温度升高至45℃，并在此温度下恒温搅拌15min；之后停止搅拌，以0.5℃/min的速率降温至25℃；之后开启搅拌，以1℃/min的速率将体系降温至10℃，并向结晶器中流加900g水，流加速率为30g/min，之后再养晶60min。抽滤，并用甲醇洗涤滤饼，在50℃常压条件下进行干燥7小时。最终产品收率为89.6％，hplc纯度为99.97％，z-异构体杂质含量为0.02％。
[0032]
实施例3
[0033]
将20g依帕司他加入2500g异丙醇和水混合溶剂(质量比为9:1)的三口瓶中，在60℃下搅拌溶解，连续搅拌50min后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并以1.5℃/min的速率降温至32℃，在此温度下向溶液中加入0.16g晶种，并养晶40min；随后以4℃/min的速率将溶液温度升高至48℃，并在此温度下恒温搅拌30min；之后停止搅拌，以0.4℃/min的速率降温至24℃；之后开启搅拌，以0.8℃/min的速率将体系降温至8℃，并向结晶器中流加750g水，流加速率为40g/min，之后再养晶70min。抽滤，并用水洗涤滤饼，在50℃常压条件下进行干燥12小时。最终产品收率为89.4％，hplc纯度为99.95％，z-异构体杂质含量为0.03％。
[0034]
实施例4
[0035]
将40g依帕司他加入4000g正丙醇和水混合溶剂(质量比为97:3)的三口瓶中，在70℃下搅拌溶解，连续搅拌60min后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并以2℃/min的速率降温至30℃，在此温度下向溶液中加入0.28g晶种，并养晶60min；随后以5℃/min的速率将溶液温度升高至50℃，并在此温度下恒温搅拌35min；之后停止搅拌，以0.5℃/min的速率降温至20℃；之后开启搅拌，以0.6℃/min的速率将体系降温至8℃，并向结晶器中流加240g水，流加速率为12g/min，之后再养晶85min。抽滤，并用水洗涤滤饼，在45℃常压条件下进行干燥12小时。最终产品收率为88.1％，hplc纯度为99.96％，z-异构体杂质含量为0.03％。
[0036]
实施例5
[0037]
将10g依帕司他加入1000g乙醇和水混合溶剂(质量比为9:1)的三口瓶中，在60℃下搅拌溶解，连续搅拌40min后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并以1℃/min的速率降温至40℃，在此温度下向溶液中加入0.1g晶种，并养晶30min；随后以4℃/min的速率将溶液温度升高至48℃，并在此温度下恒温搅拌20min；之后停止搅拌，以0.5℃/min的速率降温至25℃；之后开启搅拌，以1℃/min的速率将体系降温至5℃，并向结晶器中流加200g水，流加速率为8g/min，之后再养晶60min。抽滤，并用乙醇洗涤滤饼，在45℃常压条件下进行干燥12小时。最终产品收率为86.2％，hplc纯度为99.97％，z-异构体杂质含量为0.02％。
[0038]
实施例6
[0039]
将30g依帕司他加入3000g甲醇和水混合溶剂(质量比为97:3)的三口瓶中，在55℃下搅拌溶解，连续搅拌40min后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并以2℃/min的速率降温至30℃，在此温度下向溶液中加入0.2g晶种，并养晶50min；随后以2℃/min的速率将溶液温度升高至40℃，并在此温度下恒温搅拌20min；之后停止搅拌，以0.1℃/min的速率降温至25℃；之后开启搅拌，以0.5℃/min的速率将体系降温至5℃，并向结晶器中流加270g水，流加速率为18g/min，之后再养晶90min。抽滤，并用甲醇洗涤滤饼，在40℃常压条件下进行干燥10小时。最终产品收率为87.3％，hplc纯度为99.96％，z-异构体杂质含量为0.02％。
[0040]
实施例7
[0041]
将20g依帕司他加入2500g异丙醇和水混合溶剂(质量比为19:1)的三口瓶中，在65℃下搅拌溶解，连续搅拌50min后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并以1.5℃/min的速率降温至32℃，在此温度下向溶液中加入0.16g晶种，并养晶40min；随后以4℃/min的速率将溶液温度升高至48℃，并在此温度下恒温搅拌30min；之后停止搅拌，以0.4℃/min的速率降温至24℃；之后开启搅拌，以0.8℃/min的速率将体系降温至8℃，并向结晶器中流加250g水，流加速率为10g/min，之后再养晶60min。抽滤，并用异丙醇洗涤滤饼，在50℃常压条件下进行干燥12小时。最终产品收率为88.2％，hplc纯度为99.96％，z-异构体杂质含量为0.02％。
[0042]
实施例8
[0043]
将4g依帕司他加入400g正丙醇和水混合溶剂(质量比为9:1)的三口瓶中，在65℃下搅拌溶解，连续搅拌60min后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并以2℃/min的速率降温至30℃，在此温度下向溶液中加入0.28g晶种，并养晶60min；随后以5℃/min的速率将溶液温度升高至50℃，并在此温度下恒温搅拌35min；之后停止搅拌，以0.5℃/min的速率降温至20℃；之后开启搅拌，以0.6℃/min的速率将体系降温至8℃，并向结晶器中流加120g水，流加速率为4g/min，之后再养晶70min。抽滤，并用水洗涤滤饼，在50℃常压条件下进行干燥10小时。最终产品收率为86.3％，hplc纯度为99.95％，z-异构体杂质含量为0.03％。
[0044]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。