一种异噁唑并六元杂环衍生物的制备方法

1.本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种异噁唑并六元杂环衍生物的制备方法。


背景技术：

2.异噁唑-5-酮和二氢吡喃骨架都是重要的杂环化合物，广泛存在于天然产物、生物活性化合物和材料中。然而，将这两种有前途的骨架化合物合成二氢吡喃异噁唑类化合物的技术仍然有待解决，这有望丰富药物先导化合物的库。
3.亚烷基异噁唑-5-酮可以方便地由异噁唑-5-酮和醛通过knoevenagel缩合反应合成，并且已成功用作多种化学转化的原料。相比之下，关于亚烷基异噁唑-5-酮在逆电子需求狄尔斯-阿尔德(iedda)反应中的应用的报道非常有限。自1928年首次报道以来，著名的diels-alder反应已成为构建六元环化合物的最原子经济和最直接的策略之一。这种环加成反应通常涉及富电子二烯和缺电子亲双烯体作为反应物，由于其在天然产物合成和药物领域的应用而引起了极大的关注。作为diels-alder反应的一个分支，iedda反应代表了传统的正常电子需求diels-alder反应的重要补充。因此，利用亚烷基异噁唑-5-酮与未活化烯烃的分子间iedda反应构建二氢吡喃异噁唑衍生物具有重要意义。


技术实现要素：

4.本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本技术的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
5.本发明提供一种条件温和操作方便的异噁唑并六元杂环衍生物的制备方法。
6.向预先干燥的小瓶中依次加入4-苄叉-3-苯基异噁唑-5-酮类化合物、乙腈和二氯甲烷、烯烃和三氟化硼乙醚、。以300～600rpm在40℃下搅拌6h后，旋蒸浓缩后利用柱层析分离，得到目标产品。
7.作为一个优选方案，本发明式i所代表化合物的合成方法中详细的参数如下：
8.4-苄叉-3-苯基异噁唑-5-酮类化合物与2，3-二甲基-2-丁烯的摩尔比为1∶5，4-苄叉-3-苯基异噁唑-5-酮类化合物与三氟化硼乙醚的摩尔比为1∶3，溶剂为乙腈和二氯甲烷的混合溶剂，反应温度为40℃。反应时间为5h。
9.作为本发明所述异噁唑并六元杂环衍生物的制备方法的一种优选方案，其中：4-苄叉-3-苯基异噁唑-5-酮类化合物，结构如式ii所示：
10.11.其中式ii中r基团包括但不限于苯基，取代苯基(包括单取代苯基以及多取代苯基，取代基包括但不限于卤素、烷基、甲氧基等)，杂环取代基(包括但不限于吲哚，噻吩环等)。
12.作为本发明所述异噁唑并六元杂环衍生物的制备方法的一种优选方案，其中：所述烯烃为式iii所示化合物：
[0013][0014]
作为本发明所述异噁唑并六元杂环衍生物的制备方法的一种优选方案，其中，4-苄叉-3-苯基异噁唑-5-酮类化合物与2，3-二甲基-2-丁烯的摩尔比为1∶ 5，4-苄叉-3-苯基异噁唑-5-酮类化合物与三氟化硼乙醚的摩尔比为1∶3，溶剂为乙腈和二氯甲烷的混合溶剂，反应温度为40℃。反应时间为5h。旋蒸温度可在36℃至40℃之间选择，真空度可在0.08mpa至0.12mpa之间选择，层析采用200至300目柱层析硅胶，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯，极性可在50 至100∶1之间选择。
[0015]
本发明的有益效果：
[0016]
(1)本发明公开了一种异噁唑并六元杂环衍生物的制备方法。
[0017]
(2)该方法成功避免了金属催化剂的使用，反应所需原料廉价，反应条件比较温和，操作简单。
[0018]
(3)产品可用作合成各种天然产物骨架分子的进一步合成，具有很好的应用前景。
附图说明
[0019]
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
[0020]
图1为实施例1化合物的核磁谱图h谱；
[0021]
图2为实施例1化合物的核磁谱图c谱，图1和图2表明实施例1化合物的结构正确；
[0022]
图3为实施例化合物的核磁谱图h谱；
[0023]
图4为实施例2化合物的核磁谱图c谱，图3和图4表明实施例2化合物的结构正确；
[0024]
图5为实施例3化合物的核磁谱图h谱；
[0025]
图6为实施例3化合物的核磁谱图c谱，图5和图6表明实施例3化合物的结构正确；
[0026]
图7为实施例4化合物的核磁谱图h谱；
[0027]
图8为实施例4化合物的核磁谱图c谱，图7和图8表明实施例4化合物的结构正确；
具体实施方式
[0028]
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
[0029]
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的
情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
[0030]
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
[0031]
实施例1：
[0032][0033]
在预先干燥4ml瓶中，依次加入(z)-4-(2-甲基亚苄基)-3-苯基异噁唑-5-酮 (27.7mg，0.1mmol)、乙腈(0.5ml)、二氯甲烷(0.5ml)、2，3-二甲基丁-2-烯 (64μl，0.5mmol)和三氟化硼乙醚(38μl，0.3mmol)，将瓶子密封，在40℃下搅拌6h。反应液搅拌结束后，混合物用二氯甲烷稀释，然后使用heidolph 旋转蒸发仪，转速为100～200rpm，温度为38～40℃，真空度为0.08～0.12mpa，处理3～5min，除去溶剂，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝50～100∶1，分离得到目标化合物1。(14.2mg，产率为41％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面可以反映出产品纯度极高)。
[0034]1hnmr(600mhz，cdcl3)δ7.15-7.10(m，2h)，7.08(dd，j＝8.4，6.4hz， 1h)，7.01(t，j＝7.4hz，3h)，6.84(t，j＝7.4hz，1h)，6.71(d，j＝7.8hz，1h)，6.63 (t，j＝7.5hz，1h)，4.37(s，1h)，2.48(s，3h)，1.57(d，j＝12.2hz，3h)，0.94(s，3h)， 0.85(s，3h).
[0035]
13
cnmr(150mhz，cdcl3)δ169.6，163.3，137.3，135.3，131.5，130.2，129.6， 128.7，127.60，127.56，126.7，125.0，90.2，88.9，40.5，39.9，24.0，22.9，21.8，20.9， 17.9.
[0036]
hrms(esi)calcd for c
23h26
no2[m+h]
+
348.1958，found 348.1966.
[0037]
实施例2：
[0038][0039]
在预先干燥4ml瓶中，依次加入(z)-4-(萘-1-基亚甲基)-3-苯基异噁唑-5-酮 (31.5mg，0.1mmol)、乙腈(0.5ml)、二氯甲烷(0.5ml)、2，3-二甲基丁-2-烯 (64μl，0.5mmol)和三氟化硼乙醚(38μl，0.3mmol)，将瓶子密封，在40℃下搅拌6h。反应液搅拌结束后，混合物用二氯甲烷稀释，然后使用heidolph 旋转蒸发仪，转速为100～200rpm，温度为38～40℃，真空度为0.08～0.12mpa，处理3～5min，除去溶剂，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝50～100∶1，分离得到目标化合物2。(17.3mg，产率为45％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面可以反映出产品纯度极高)。
[0040]1hnmr(600mhz，cdcl3)δ8.29(d，j＝8.6hz，1h)，7.79(d，j＝8.0hz， 1h)，7.58(ddd，j＝8.4，6.8，1.2hz，1h)，7.48(t，j＝7.3hz，2h)，7.03(dd，j＝8.1， 1.0hz，2h)，6.98(dd，j＝7.3，1.0hz，1h)，6.96-6.88(m，2h)，6.69(t，j＝7.8hz， 2h)，5.12(s，1h)，1.72(s，3h)，1.60(s，3h)，0.95(s，3h)，0.90(s，3h).
[0041]
13
cnmr(150mhz，cdcl3)δ169.9，163.2，133.9，133.7，133.02，129.96， 129.5，129.3，128.6，127.6，127.4，127.3，126.1，125.1，124.4，123.1，90.4，89.1，40.4， 38.8，
24.1，23.9，21.9，18.2.
[0042]
hrms(esi)calcd for c
26h26
no2[m+h]
+
384.1958，found 384.1965.
[0043]
实施例3：
[0044][0045]
在预先干燥4ml瓶中，依次加入(z)-4-亚苄基-3-苯基异噁唑-5-酮(25.2mg， 0.1mmol)、乙腈(0.5ml)、二氯甲烷(0.5ml)、1-戊烯(0.5ml)和三氟化硼乙醚(38μl，0.3mmol)，将瓶子密封，在40℃下搅拌5h。反应液搅拌结束后，混合物用二氯甲烷稀释，然后使用heidolph旋转蒸发仪，转速为100～200 rpm，温度为38～40℃，真空度为0.08～0.12mpa，处理3～5min，除去溶剂，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝50～100∶ 1，分离得到目标化合物3。(14.8mg，产率为46％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面可以反映出产品纯度极高)。
[0046]1hnmr(600mhz，cdcl3)δ7.36-7.32(m，2h)，7.18-7.14(m，1h)，7.13
‑ꢀ
7.07(m，4h)，7.06-7.02(m，3h)，4.53-4.46(m，1h)，4.19(dd，j＝10.6，6.1hz， 1h)，2.32(ddd，j＝14.4，6.1，1.6hz，1h)，1.88-1.81(m，1h)，1.75(dt，j＝14.5，10.9hz，1h)，1.68(ddd，j＝13.8，10.4，5.5hz，1h)，1.64-1.55(m，1h)，1.55
‑ꢀ
1.46(m，1h)，0.98(t，j＝7.3hz，3h).
[0047]
13
cnmr(150mhz，cdcl3)δ171.6，162.4，142.1，129.4，129.2，128.5，128.0， 127.7，127.3，126.8，89.2，82.0，40.1，37.7，36.7，18.4，14.0.
[0048]
hrms(esi)calcd for c
21h22
no2[m+h]
+
320.1645，found 320.1644.
[0049]
实施例4：
[0050][0051]
在预先干燥4ml瓶中，依次加入(z)-4-亚苄基-3-苯基异恶唑-5-酮(25.2mg， 0.1mmol)、乙腈(0.5ml)、二氯甲烷(0.5ml)、β-甲基苯乙烯(顺式和反式混合物)(38μl，0.5mmol)和三氟化硼乙醚(38μl，0.3mmol)，将瓶子密封，在40℃下搅拌6h。反应液搅拌结束后，混合物用二氯甲烷稀释，然后使用 heidolph旋转蒸发仪，转速为100～200rpm，温度为38～40℃，真空度为0.08～0.12 mpa，处理3～5min，除去溶剂，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝50～100∶1，分离得到目标化合物4。(32.1mg，产率为88％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面可以反映出产品纯度极高)。
[0052]1hnmr(600mhz，cdcl3)δ7.46-7.36(m，5h)，7.31(d，j＝7.2hz，2h)， 7.17(t，j＝7.3hz，1h)，7.14-7.06(m，6h)，7.06-7.01(m，1h)，5.09(d，j＝10.2 hz，1h)，3.78(d，j＝9.4hz，1h)，2.20-2.09(m，1h)，0.72(d，j＝6.7hz，1h).
[0053]
13
cnmr(150mhz，cdcl3)δ171.0，162.8，141.0，137.4，129.3，129.2，128.8， 128.6，128.3，127.9，127.9，127.6，127.0，90.3，88.9，45.5，43.1，14.7.
[0054]
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25h22
no2[m+h]
+
368.1645，found 368.1654.
[0055]
综上所述，我们开发了一种异噁唑并六元杂环衍生物的制备方法。反应条件比较
温和方便、操作简单、有良好的官能团相容性、产品具有很好的应用前景。
[0056]
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。