一种西司他丁中间体钠的制备方法与流程

1.本发明涉及制药技术领域，特别涉及一种西司他丁中间体钠的制备方法。


背景技术：

2.西司他丁钠是与亚胺培南联合用药的复方制剂组分之一，最早是由美国merck公司研制。西司他丁钠是肾肽酶抑制剂，呈类白色无定形物，有引湿性，极易溶于水或甲醇中，本身无抗菌作用，保护亚胺培南在肾脏中不受破坏，因此在尿液中回收的原形药物可达70％。西司他丁钠能抑制亚胺培南进入肾小管上皮组织，因而减少亚胺培南的排泄并减轻药物的肾毒性。
3.西司他丁钠化学名为(z)-7-[(2r)-(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-[(1s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基]-2-庚烯酸钠，其结构式如(i):
[0004][0005]
西司他丁钠是一种高效的肾脱氢二肽酶特异性抑制剂，与亚胺培南连用，能抑制肾脱氢二肽酶对亚胺培南的降解，增加泌尿道中亚胺培南的浓度，提高亚胺培南的活性，降低药物的肾毒性，增强疗效。
[0006]
现有技术中西司他丁钠的合成方法如下，由7-氯-2-氧代庚酸乙酯与(s)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺在甲苯或二甲苯中回流反应得到西司他丁中间体钠盐(ⅱ)，再与半胱氨酸盐酸盐进行硫醚化反应得到目标产物，合成路线如下式所示：
[0007][0008]
该工艺是在甲苯或二甲苯等高沸点中进行常压回流反应，生成西司他丁中间体钠盐(ⅱ)，反应温度高，维持该反应温度需要极高的蒸汽压力(至少1.0mpa)，能源消耗大，对
设备要求高，同时如此高的反应温度下，使反应体系中对热敏感的杂质影响大，不利于最终产品质量的控制。


技术实现要素：

[0009]
本发明目的在于提供一种西司他丁中间体钠的制备方法。本发明提供的方法反应温度低、能耗少，生产安全性高，对热敏感杂质友好，有利于最终产品质量的控制。
[0010]
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0011]
一种西司他丁中间体钠的制备方法，包括以下步骤：
[0012]
(1)将7-氯-2-氧代庚酸乙酯、(s)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺和溶剂混合，调节体系真空度，在减压回流条件下进行缩合反应，得到缩合反应液；所述缩合反应的温度为70～100℃；
[0013]
(2)将所述缩合反应液经酸水洗涤后在碱性条件下水解，然后采用第一有机溶剂对所得水解液进行洗涤，得到水相料液；将所述水相料液酸化后用第二有机溶剂进行萃取，得到萃取液；
[0014]
(3)用含钠碱性溶液将所述萃取液调节至碱性，然后浓缩至干，将所得粗产物结晶后干燥，得到西司他丁中间体钠盐。
[0015]
优选的，所述减压回流的真空度为-0.035～-0.075mpa。
[0016]
优选的，所述步骤(1)中的溶剂为低沸点溶剂或高沸点溶剂，所述高沸点溶剂为甲苯或二甲苯，所述低沸点溶剂的沸点低于100℃。
[0017]
优选的，所述低沸点溶剂为正庚烷和环己烷中的一种或两种。
[0018]
优选的，当所述溶剂为低沸点溶剂，且缩合反应所需回流温度与溶剂的沸点相近时，省略步骤(1)中调节体系真空度的操作。
[0019]
优选的，所述缩合反应在催化剂条件下进行；所述催化剂为甲磺酸、对甲苯磺酸和浓硫酸中的一种或几种；所述催化剂的用量为7-氯-2-氧代庚酸乙酯和(s)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺总质量的0.5～5％；
[0020]
所述7-氯-2-氧代庚酸乙酯与(s)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺的摩尔比为1:(0.8～1.2)；
[0021]
所述缩合反应的时间为8～36h。
[0022]
优选的，所述酸水洗涤用洗涤液为盐酸溶液、亚硫酸氢钠溶液和硫酸溶液中的一种或几种；所述水解用碱液为氢氧化钠水溶液和氢氧化钾溶液中的一种或两种；所述水解的时间为6～15h。
[0023]
优选的，所述第一有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、环己烷和正庚烷中的一种或几种；所述第二有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、环己烷和正庚烷中的一种或几种；所述酸化所用的溶液为盐酸溶液、硫酸溶液和乙酸溶液中的一种或几种。
[0024]
优选的，所述结晶用有机溶剂为乙腈、丙酮、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种。
[0025]
优选的，所述结晶具体为：将所述粗产物和结晶用有机溶剂混合，在40～70℃下搅拌1～2h，再降温至室温搅拌1～2h，之后过滤，得到结晶产物。
[0026]
有益效果：
[0027]
(1)本发明通过选择低沸点的溶剂或提高反应体系的真空度以降低溶液饱和蒸气
压，从而降低反应温度，实现了降低能耗，提升生产的安全性。
[0028]
(2)本发明能有效降低对温度敏感杂质(杂质f及杂质rrt1.01)的含量，提高产品质量。试验研究中对杂质f及杂质rrt1.01进行溯源，发现这两种杂质均来源于西司他丁中间体钠盐，其中杂质f是西司他丁中间体反应中产生的开环杂质f前体与后续反应物l-半胱氨酸盐酸盐反应产生的，反应机理如式1所示：
[0029][0030]
杂质rrt1.01为西司他丁中间体反应中产生的双建位移杂质杂质rrt1.01前体与后续反应物l-半胱氨酸盐酸盐反应产生的，反应机理如式2所示：
[0031][0032]
另外通过我们的研究证明了，杂质f前体及杂质rrt1.01前体的含量大小与西司他丁中间体钠盐步骤的反应时间、反应温度及催化剂用量均呈正比。即反应时间越长，反应温度越高，催化剂用量越大，杂质f前体及杂质rrt1.01前体的含量就越大。本发明选择低沸点的溶剂或提高反应体系的真空度以降低溶液饱和蒸气压，从而降低反应温度，进而能有效降低对温度敏感杂质(杂质f前体及杂质rrt1.01前体)的含量，提高产品质量。采用本发明的方法，能够将这两种杂质在终产品中控制在较低的水平(杂质f为0.01～0.02％；杂质rrt1.01未检出)。由于这两种杂质与西司他丁的性质相似，在生产过程中去除困难，因此，在西司他丁中间钠盐这一步骤控制这两种杂质，降低了后续西司他丁钠除杂的难度，有助于提高产品的质量。试验结果表明，采用本发明的方法制备西司他丁钠，产品质量能够达到原研甚至比原研更优的水平(如表1所示)。
[0033]
表1不同工艺制备的西司他丁钠杂质含量对比
[0034][0035]
(3)进一步的，本发明采用正庚烷、甲苯、二甲苯或环己烷为缩合反应溶剂，其中正庚烷为低沸点低毒性的三类溶剂，可选择地代替现有技术中高沸点高毒性的二类溶剂(甲苯或二甲苯)，提高了用药安全性。
具体实施方式
[0036]
本发明提供了一种西司他丁中间体钠的制备方法，包括以下步骤：
[0037]
(1)将7-氯-2-氧代庚酸乙酯、(s)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺和溶剂混合，调节体系真空度，在减压回流条件下进行缩合反应，得到缩合反应液；所述缩合反应的温度为70～100℃；
[0038]
(2)将所述缩合反应液经酸水洗涤后在碱性条件下水解，然后采用第一有机溶剂对所得水解液进行洗涤，得到水相料液；将所述水相料液酸化后用第二有机溶剂进行萃取，得到萃取液；
[0039]
(3)用含钠碱性溶液将所述萃取液调节至碱性，然后浓缩至干，将所得粗产物结晶后干燥，得到西司他丁中间体钠盐。
[0040]
本发明将7-氯-2-氧代庚酸乙酯、(s)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺和溶剂混合，调节体系真空度，在减压回流条件下进行缩合反应，得到缩合反应液。在本发明中，所述缩合反应的温度为70～100℃，优选为80～90℃；所述缩合反应的时间优选为8～36h，更优选为12～24h；所述溶剂优选为低沸点溶剂或高沸点溶剂，所述高沸点溶剂优选为甲苯或二甲苯，所述低沸点溶剂的沸点优选低于100℃，更优选为70～100℃，所述低沸点溶剂具体优选为正庚烷和环己烷中的一种或两种，更优选为正庚烷；所述减压回流的真空度优选为-0.035～-0.075mpa；所述缩合反应优选利用真空泵调节体系真空度，进而控制减压回流的温度。在本发明中，当所述溶剂为低沸点溶剂，但所需回流温度仍低于溶剂沸点时，则适当调整真空度，当所述溶剂为低沸点溶剂，且缩合反应所需回流温度与溶剂沸点相近或相同时，则可以省略调节真空度的操作，直接在常压下进行回流反应。本发明通过选择低沸点的溶剂或提高反应体系真空度的方法降低溶液的饱和蒸气压，从而降低反应温度，不仅实现了降低能耗，还能有效降低对温度敏感杂质的含量。
[0041]
在本发明中，所述缩合反应优选在催化剂条件下进行，所述催化剂优选为甲磺酸、对甲苯磺酸和浓硫酸中的一种或几种，更优选为对甲苯磺酸，所述浓硫酸为市售浓度为98wt％的浓硫酸；所述催化剂的用量优选为7-氯-2-氧代庚酸乙酯和(s)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺总质量的0.5～5％，更优选为1～3％；在本发明中，所述7-氯-2-氧代庚酸乙酯与(s)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺的摩尔比为1:(0.8～1.2)，更优选为优选为1:(0.96～
1.04)。在本发明的具体实施例中，优选将7-氯-2-氧代庚酸乙酯、(s)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺、溶剂和催化剂混合，然后调节体系的真空度，使回流温度控制上述范围内，进行缩合反应，当采用的溶剂为低沸点溶剂，且缩合反应所需回流温度与溶剂沸点相近或相同时，则省略调节体系真空度的操作，直接在常压下加热至回流进行缩合反应；本发明对调节体系真空度的方法没有特殊要求，优选根据缩合反应用溶剂的沸点进行调节，能够将回流温度控制在上述范围内即可。
[0042]
缩合反应完成后，本发明优选将所述缩合反应液经酸水洗涤后在碱性条件下水解，然后采用第一有机溶剂对所得水解液进行洗涤，得到水相料液；将所述水相料液酸化后用第二有机溶剂进行萃取，得到萃取液。在本发明中，所述酸水洗涤用洗涤液优选为盐酸溶液、亚硫酸氢钠溶液和硫酸溶液中的一种或几种；所述盐酸溶液的浓度优选为3～5％；所述亚硫酸氢钠溶液的浓度优选为5～10％；所述硫酸溶液的浓度优选为1～3％；在本发明的具体实施例中，优选将缩合反应液降温至30℃，然后依次使用盐酸溶液和亚硫酸氢钠溶液进行洗涤，盐酸溶液和亚硫酸氢钠溶液洗涤后，优选分别使用纯水进行洗涤。
[0043]
在本发明中，所述水解用碱液优选为氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液中的一种或两种，所述氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液的质量分数优选为3～5％；所述水解的时间优选为6～15h，更优选为9～12h；所述水解的温度优选为25～40℃；通过水解反应脱去羧基上的酯基保护基。在本发明的具体实施例中，优选在水解过程中加入乙醇，具体为将酸水溶液洗涤后的缩合液、碱液与乙醇混合进行水解。
[0044]
在本发明中，所述第一有机溶剂优选为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、环己烷和正庚烷中的一种或几种，更优选为乙酸乙酯；本发明对所述第一有机溶剂洗涤的具体方法没有特殊要求，以充分洗涤为准。在本发明中，所述水相料液酸化用溶液优选为盐酸溶液、硫酸溶液和乙酸溶液中的一种或几种；本发明对所述盐酸溶液、硫酸溶液和乙酸溶液的浓度没有特殊要求，能够实现调节ph值的目的即可，具体可以使用未经稀释的市售浓酸，所述酸化的ph值优选为2.4～2.7，优选为2.5；所述第二有机溶剂优选为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、环己烷和正庚烷中的一种或几种，更优选为乙酸乙酯；萃取完成后，所得有机相即为萃取液，所述萃取液中的产物为(z)7-x-2((2s)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸。
[0045]
得到萃取液后，本发明用含钠碱性溶液将所述萃取液调节至碱性，然后浓缩至干，将所得粗产物结晶后干燥，得到西司他丁中间体钠盐。在本发明中，所述含钠碱性溶液优选为氢氧化钠水溶液；所述氢氧化钠水溶液的质量分数优选为20～40％，更优选为30％；本发明具体是采用氢氧化钠水溶液将萃取液的ph值调节至7.9～8.2，优选为8；所述浓缩优选为真空浓缩，所述浓缩的温度优选为50℃。
[0046]
在本发明中，所述结晶用有机溶剂优选为乙腈、丙酮、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种，更优选为乙腈；所述结晶具体优选为：将所述粗产物和结晶用有机溶剂混合，在40～70℃下搅拌1～2h，再降温至室温搅拌1～2h，之后过滤，得到结晶产物；得到结晶产物后，将所述结晶产物进行干燥，得到西司他丁中间体钠盐；所述干燥优选为真空干燥，所述真空干燥的温度优选为40℃。
[0047]
下面结合实施例对本发明提供的方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
[0048]
实施例1
[0049]
将7-氯-2氧代庚酸乙酯40g(193.5mmol)、(s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺22.8g(201.6mmol)、130ml甲苯加入到1l三口瓶中，再加入对甲苯磺酸0.4g，开启真空泵，真空度为-0.065mpa，使得反应温度稳定在100℃，反应时间为24h。降温至30℃，依次用4％盐酸、纯水、5％亚硫酸氢钠水溶液及纯水洗涤后，加入270ml 4％naoh水溶液和100ml乙醇，水解10h，用甲苯洗涤水解液，然后用浓盐酸调ph至2.5，用甲苯萃取，然后向有机相中加入naoh水溶液将ph值调节至8，浓缩至干，得到粗产物。将所得粗产物加入乙腈中于40℃洗涤，再降温至室温洗涤1h，过滤，干燥，得西司他丁中间体钠盐40.9g，摩尔收率63.5％，纯度为97.31％，开环杂质f前体0.13％，杂质rrt1.01前体0.01％。
[0050]
实施例2
[0051]
其他条件和实施例1相同，区别仅在于：对甲苯磺酸的用量为0.8g，真空度为-0.075mpa，回流温度为90℃，反应时间为18h，得到西司他丁中间体钠盐40.4g，摩尔收率为70.7％，纯度为97.49％，其中开环杂质f前体0.10％，杂质rrt1.01前体0.01％
[0052]
实施例3
[0053]
其他条件和实施例1相同，区别仅在于：将缩合反应中的溶剂替换为正庚烷，对甲苯磺酸的用量为1.6g，真空度为-0.085mpa，反应时间为20h，回流温度为70℃，得到西司他丁中间体钠盐36.4g，摩尔收率为66.1％，纯度为97.40％，其中开环杂质f前体0.14％，杂质rrt1.01前体未检出。
[0054]
实施例4
[0055]
其他条件和实施例1相同，区别仅在于：将缩合反应中的溶剂替换为正庚烷，催化剂替换为浓硫酸，浓硫酸用量为1.2g，真空度为-0.065mpa，回流温度为80℃，反应时间为16h，得到西司他丁中间体钠盐38.6g，摩尔收率为67.6％，纯度为96.97％，其中开环杂质f前体0.14％，杂质rrt1.01前体0.01％。
[0056]
实施例5
[0057]
其他条件和实施例1相同，区别仅在于：将缩合反应中的溶剂替换为环己烷，对甲苯磺酸的用量为1.2g，不调节真空度，在常压下反应，反应温度为80℃，反应时间为16h，得到西司他丁中间体钠盐39.3g，摩尔收率为68.8％，纯度为97.10％，其中开环杂质f前体0.11％，杂质rrt1.01前体0.01％
[0058]
对比例1
[0059]
其他条件和实施例5相同，区别仅在于：将缩合反应中的溶剂替换为甲苯，对甲苯磺酸的用量为0.4g，不调节真空度，在常压下反应，反应温度为110℃，反应时间为16h，得到粗品西司他丁中间体钠盐39.3g，摩尔收率为68.8％，纯度为94.90％，其中杂质f前体0.38％，杂质rrt1.01前体0.25％。
[0060]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。