专利名称:硫酸双肼酞嗪的叔胺催化合成法的制作方法
本发明涉及一种改进的硫酸双肼酞嗪的催化合成法。
由1，4-二氯酞嗪合成1，4-双肼酞嗪，然后与硫酸成盐，即得硫酸双肼酞嗪，此法最早由Druoy等人提出〔参见美国专利2，484，785以及《Acta Polon.Pharm.》15，421～424(1957)或CA5215540h〕，其反应式如下
即将1，4-二氯酞嗪经甲氧基化、肼化、成盐三步而得硫酸双肼酞嗪。他们曾试图由1，4-二氯酞嗪直接合成1，4-双肼酞嗪，因要使用无水肼和反应温度高达150℃以及产率不高而未能为工业上所采用。
我国也一直采用上述合成工艺路线，虽曾有改进，但产率仍有待提高。
我们最先开始将相转移催化合成技术引入这条工艺合成路线，取得了明显的效果。〔参见《药学通报》17(8)501(1982);《医药工业》(10)41(1983)〕在此基础上，我们又采用加入叔胺以形成双活性催化的方法，取得了迄今为止最好的产率。这样不但使原工艺的三步革除了甲氧基化步骤，而且使成盐的一步操作简化，叔胺作为催化剂比一般相转移催化剂(季铵盐、冠醚)便宜得多，从而找到了一条更为经济可行的合成路线。
采用叔胺为相转移催化剂，将1，4-二氯酞嗪和水合肼一起进行相转移催化反应，一步合成1，4-双肼酞嗪，然后将所得双肼酞嗪与硫酸成盐，即得硫酸双肼酞嗪。其第一步反应式如下
本发明的催化合成法中使用的叔胺R
N可以是脂肪族或芳香族叔胺，例如三乙胺，N，N-二甲苯胺等，其中以三乙胺为更好，因为它价廉，易得，在工业生产中更适用。叔胺作为相转移催化剂的用量是1，4-二氯酞嗪起始原料的0.1%至1%(重量)，在这个范围内均能达到类似的结果。
叔胺催化的工艺路线其所以具有较好的催化作用，可以理解为反应中由于生成了成对的季铵盐而增加了反应活性，以致使反应速度加快，反应产率提高。
这条催化工艺路线与上述老方法比较，革除了甲氧基化工段，避免了价昂的甲醇钠和有毒的无水甲醇的使用，而且产率提高较多，以二氯酞嗪为起始原料计算，产率由原工艺(参见“全国原料药工艺汇编”446页，1980年北京)的39.9%提高到56.3%，约提高了16.2%，由于叔胺易得且便宜适于工业上推广应用。
在理论上为直接一次导入二个肼基到杂环化合物母体上提供了一条有效的合成新途径，这对医药、农药等精细化工工业将是有意义的。
硫酸双肼酞嗪除了作为抗高血压药外，还可作为高分子化合物交联剂、络合剂以及分析试剂等。
实施例硫酸双肼酞嗪的制备在一带有电动搅拌器、回流冷凝管和温度计的三口烧瓶中放入10克(0.05摩尔)1，4-二氯酞嗪和0.01克三乙胺，然后将20毫升85%的水合肼和100毫升95%的乙醇混合液加入烧瓶中，同时搅拌加热，在回流温度下反应4.5～6小时，当溶液呈桔红色或有桔红色粒状物出现在器壁时停止反应，趁热倒出物料，冷却到室温(20℃)，将所得到的沉淀抽滤，水洗滤饼至PH为8～9，即得1，4-双肼酞嗪粗品。将此粗品与2N硫酸成盐，经活性炭脱色、热滤、冷却、抽滤得针状结晶，再经蒸馏水洗、干燥，最后得到9.4克硫酸双肼酞嗪，产品产率56.3%(以起始原料1，4-二氯酞嗪计算)产品熔点239～244℃(伴随分解)，最大紫外吸收波长UVmax310nm，产品经湖北省药检所检验合格，其紫外光谱和红外光谱与Sadtler标准图谱(UV-17427，IR-39334)一致。
权利要求
1.硫酸双肼酞嗪的催化合成方法，将1，4-二氯酞嗪和水合肼一起进行相转移催化反应，一步合成1，4-双肼酞嗪，然后将所得双肼酞嗪与硫酸成盐，即得硫酸双肼酞嗪，其特征在于第一步反应中采用脂肪族或芳香族叔胺为相转移催化剂。
2.根据权利要求
1所述的方法，其特征是相转移催化剂叔胺的用量是1，4-二氯酞嗪起始原料的0.1%至1%(重量)。
3.根据权利要求
1，2所述的方法，其特征是采用三乙胺为相转移催化剂。
4.根据权利要求
1所述的方法，其特征是相转移催化反应温度为回流温度。
专利摘要
本发明采用叔胺，特别是三乙胺为相转移催化反应的催化剂，应用于抗高血压药硫酸双肼酞嗪的叔胺催化合成工艺中。新工艺与原来工艺比较，革除了甲氧基化步骤，产率提高，反应条件温和，成本降低。在理论上为直接一次导入二个肼基到杂环化合物母体提供了新方法，为医药、农药及其精细化工工业提供了一条导入肼基的新的合成路线。
文档编号C07D237/34GK85105944SQ85105944
公开日1987年3月18日 申请日期1985年12月25日
发明者高绍仪 申请人:武汉化工学院导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan