2-咪唑基-戊-1,4-二烯-3-酮类化合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体涉及2-咪唑基-戊-1，4-二 烯-3-酮类化合物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 抗菌药物是临床上应用最广泛的一类药物，根据来源不同，抗菌药一般可分成抗 生素和化学合成抗菌药物；根据化学结构不同，抗菌药物大致可分为内酰胺类、氨基糖 苷类、大环内脂类、磺胺类、喹诺酮类、恶唑烷酮类等。抗菌药物的成功应用使许多临床感染 性疾病得到了有效的控制和治疗，延长了人类的平均寿命。
[0003] 但是随着抗菌药物（尤其是抗生素）的广泛使用及滥用，据统计每年数以万计的 患者由于药物不良反应而致残甚至死亡，更值得重视的是，细菌耐药性已经发展成为严重 的公共卫生问题。越来越多的耐药菌株不断涌现（包括一些多重耐药菌），例如：耐甲氧 西林金黄色葡萄球菌（MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP)、产AmpC酶的革兰阴性菌等，耐 药菌株的出现给现有临床抗感染治疗带来了很大的挑战，引起了全球医学和制药行业的关 注。
[0004] 细菌耐药性指的是细菌对某些抗菌药物的相对抵抗性，是细菌的一种自然抗生现 象。细菌耐药性既与细菌自身的固有特性有关，也受细菌所处的外部环境影响。在抗菌药 物的杀灭压力下，细菌通过变异或者基因转移逐步获得耐药性。耐药基因的不同决定了细 菌各种各样的耐药机制，诱导细菌产生抵抗特定抗菌药物的能力。因此，细菌耐药性可划分 为固有耐药性和获得耐药性。固有耐药性是由细菌染色体基因决定的，并且可以代代相传。 比如革兰阴性杆菌天然特殊的外膜结构使得万古霉素不能穿透而进入菌体，而导致其对万 古霉素具有天然耐药性。获得耐药性一般只存在于一定数量的细菌中，这些细菌与抗菌药 物反复接触过程中，对药物的敏感性降低或消失，类似自然生存法则，是细菌适应环境改变 的一种生存方式。
[0005]目前的研究表明，细菌抵抗抗菌药物的作用而产生耐药性的作用机制主要分为以 下四种：（1)细菌产生灭活酶（主要有水解酶和钝化酶两种）。细菌可以通过产生灭活酶破 坏抗菌药物结构，使抗菌药物在作用于靶标之前失去抗菌活性；（2)细菌细胞膜通透性改 变，导致进入细菌胞内的抗菌药物减少而产生耐药。这种机制常常会导致细菌对多种药物 耐药，具有广泛耐药性，临床危害更大；(3)细菌改变靶标蛋白结构，使抗菌药物无法与之 结合或降低抗菌药物对靶标蛋白的结合力，降低抗菌作用；(4)外排泵机制，通过将进入细 菌胞内的抗菌药物主动泵出细胞外，导致耐药性。
[0006] 抗菌药物的发展史也是细菌耐药性的出现史。在抗生素使用初期，一般使用20年 后细菌才出现耐药性，到了 1980年代，耐药性出现的时间缩短为10年，而如今缩短为仅2 年。通常研制一种新的抗菌药物大约需要10年，新抗菌药上市的速度远远跟不上细菌耐药 性产生的速度。2011年世界卫生日的主题就是"抵御细菌耐药性：今天不采取行动，明天就 无药可用"。正如世界卫生组织总干事陈冯富珍所说，我们正在步入"后抗生素时代"，这是 一个全球将面临抗生素无效，耐药性细菌严重威胁人类的生存与健康的时代。我们亟需合 理地使用抗生素以降低耐药菌的增长率、延长抗生素的使用寿命，研究新型的抗细菌感染 的策略及药物。
[0007] 为了控制和延缓细菌耐药性产生，一般有以下几种途径：（1)合理使用抗菌药物， 避免细菌耐药性的快速发展；（2)研究开发新化学结构类型的抗菌药物；（3)研究开发具有 新作用机制或新作用靶位，包括多靶点作用机制的药物；（4)在使用现有药物过程中，研究 探索克服细菌耐药性的策略，如与增强或保护抗菌药物性能的物质（如抗菌增强剂、膜通 透性增强剂、灭活酶抑制剂、外排泵抑制剂等）配伍等。
[0008] 综上所述，研究开发结构新颖、广谱、高效的抗菌药物具有重要的现实意义和科学 价值。
【发明内容】
[0009]本发明所涉及的化合物具有全新的2-咪唑基-戊-1，4-二烯-3-酮类结构，并选 取2种临床常见菌株（表面葡萄球菌和金黄色葡萄球菌），进行抗菌活性测试。基于药敏活 性结果，发现大部分化合物对这2种菌之一有较强的抑菌作用，有部分化合物对2种菌都有 较好的抑制活性，为今后进一步设计开发新型广谱抗耐药菌药物提供了结构依据。
[0010] 本发明的一个目的是，提供一种2-咪唑基-戊-1，4-二烯-3-酮类化合物，其为 式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐：
【主权项】
1. 一种2-咪哇基-戊-1，4-二帰-3-丽类化合物，其特征在于，所述2-咪哇 基-戊-1，4-二帰-3-丽类化合物为式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐：
式I中；Ri~Rs分别独立选自化Cl~Ce的直链、支链或环状烷基，团素，Cl~C3的直 链或支链的烷氧基或苯基中一种，且Ri~Rs中至少有一个不为H;Re~Rs分别独立选自： H，团素或Cl~C4的直链或支链烷基中一种；Ar为5~6元的芳环基或芳杂环基、或取代的 六元芳环基； 其中，所述取代的六元芳环基的取代基选自：团素，Cl~C4的直链或支链烷基，硝基或 苯基中一种或二种W上，取代基的数目为1~4的整数；所述5~6元的芳杂环基的杂原子 为0、S或N。
2. 如权利要求1所述的2-咪哇基-戊-1，4-二帰-3-丽类化合物，其特征在于，其中 Ri~咕分别独立选自：H，甲基，己基，异丙基，环丙基，环己基，C1，甲氧基或己氧基中一种， 且Ri~Rs中至少有一个不为H。
3. 如权利要求1所述的2-咪哇基-戊-1，4-二帰-3-丽类化合物，其特征在于，其中 Re~Rs分别独立选自化C1或甲基中一种。
4. 如权利要求3所述的2-咪哇基-戊-1，4-二帰-3-丽类化合物，其特征在于，其中 Re~Rs均为H，Re和Rs为H、R,为甲基，或Rs为H、Re和R,为C1。
5. 如权利要求1所述的2-咪哇基-戊-1，4-二帰-3-丽类化合物，其特征在于，其中 Ar为巧喃基，喔吩基，化巧基，苯基或取代苯基； 其中，所述取代苯基的取代基选自：团素，Cl~C3的直链或支链烷基，硝基或苯基中一 种或二种，取代基的数目为1或2。
6. 如权利要求5所述的2-咪哇基-戊-1，4-二帰-3-丽类化合物，其特征在于，其中 Ar为巧喃基，喔吩基，化巧基，苯基或取代苯基； 其中，所述取代苯基的取代基选自；F，C1，Br，甲基，硝基或苯基中一种或二种，取代基 的数目为1或2。
7. 如权利要求6所述的2-咪哇基-戊-1，4-二帰-3-丽类化合物，其特征在于，其中 Ar为
8. -种2-咪哇基-戊-1，4-二帰-3-丽类化合物，其特征在于，所述2-咪 哇基-戊-1, 4-二帰-3-丽类化合物是；（1Z, 4E)-1-(4-氯苯基）-2-(1H-咪 哇-1-基）-5- (4-甲基苯基）-戊-1，4-二帰-3-丽；（1Z，4巧-1- (4-氯苯基）-2- (1H-咪 哇-1-基）-5-(3-甲基苯基）-戊-1, 4-二帰-3-丽；（IZ, 4E)-l-(4-氯苯基咪 哇-1-基）-5- (2-甲基苯基）-戊-1，4-二帰-3-丽；（1Z，4E) -1- (4-氯苯基）-2- (1H-咪 哇-1-基）-5-苯基-戊-1,4-二帰-3-丽；（lZ，4E)-l-(4-氯苯基咪 哇-1-基）-5- (4-氯苯基）-戊-1，4-二帰-3-丽；（1Z，4巧-1- (4-氯苯基）-2- (1H-咪 哇-1-基）-5- (4-氣苯基）-戊-1, 4-二帰-3-丽；（1Z, 4巧-1- (4-氯苯基）-2- (1H-咪 哇-1-基）-5- (4-甲氧基苯基）-戊-1，4-二帰-3-丽；（1Z，4巧-1- (4-氯苯基）-2- (1H-咪 哇-1-基）-5- (4-己氧基苯基）-戊-1，4-二帰-3-丽；（1Z，4巧-1- (4-氯苯基）-2- (1H-咪 哇-1-基）-5- (4-己基苯基）-戊-1，4-二帰-3-丽；（1Z，4巧-1- (4-氯苯基）-2- (1H-咪 哇-1-基）-5- (4-异丙基苯基）-戊-1，4-二帰-3-丽；（1Z，姐)-1- (4-氯苯基）-2- (1H-咪 哇-1-基）-5- (4-环丙基苯基）-戊-1，4-二帰-3-丽；（1Z，4巧-1- (4-氯苯基）-2- (1H-咪 哇-1-基）-5- (4-环己基苯基）-戊-1，4-二帰-3-丽；（1Z，4巧-1- (4-氯苯基）-2- (1H-咪 哇-1-基）-5-(联苯-4-基）-戊-1，4-二帰-3-丽；（1Z，4巧-1- (4-氯苯基）-2- (4, 5-二 氯-1H-咪哇-1-基）-5- (4-甲基苯基）-戊-1, 4-二帰-3-丽；（1Z, 4E) -1- (4-氯 苯基）-2-(4,5-二氯-1H-咪哇-1-基）-5-(2-甲基苯基）-戊-1,4-二帰-3-丽； (1Z, 4巧-1- (4-氯苯基）-2- (4, 5-二氯-1H-咪哇-1-基）-5-(联苯-4-基）-戊-1, 4-二 帰-3-丽；（1Z，4巧-l-(4-氯苯基）-2-(4-甲基-1H-咪哇-1-基）-5-(2-甲 基苯基）-戊-1,4-二帰-3-丽；（1Z, 4E)-l-(4-氯苯基）-2-(4-甲基-1H-咪 哇-1-基）-5-(联苯-4-基）-戊-1,4-二帰-3-丽；（1Z，4E)-1-苯基-2-(4,5-二 氯-1H-咪哇-1-基）-5- (2-甲基苯基）-戊-1, 4-二帰-3-丽；（1Z, 4巧-1- (4-氣 苯基）-2-(4,5-二氯-1H-咪哇-1-基）-5-(2-甲基苯基）-戊-1,4-二帰-3-丽； (1Z，4巧-1- (4-漠苯基）-2- (4, 5-二氯-1H-咪哇-1-基）-5- (2-甲基苯基）-戊-1，4-二 帰-3-丽；（1Z，4巧-l-(4-甲基苯基）-2-(4,5-二氯-1H-咪哇-1-基）-5-(2-甲 基苯基）-戊-1, 4-二帰-3-丽；（1Z, 4E) -1- (2-甲基苯基）-2- (4, 5-二氯-1H-咪 哇-1-基）-5- (2-甲基苯基）-戊-1，4-二帰-3-丽；（1Z，4巧-1-(联苯-4-基）-2- (4, 5-二 氯-1H-咪哇-1-基）-5- (2-甲基苯基）-戊-1, 4-二帰-3-丽；（1Z, 4E) -1-化 4-二 氯苯基）-2- (4, 5-二氯-1H-咪哇-1-基）-5- (2-甲基苯基）-戊-1，4-二帰-3-丽； (1Z，4巧-l-(3-硝基-4-氯苯基）-2-(4,5-二氯-1H-咪哇-1-基）-5-(2-甲基苯 基）-戊-1,4-二帰-3-丽；（1Z，4E)-1-化 4-二氯苯基）-2-(4,5-二氯-1H-咪 哇-1-基）-5- (2-甲基苯基）-戊-1，4-二帰-3-丽；（1Z，4巧-1-(巧喃-2-基）-2- (4, 5-二 氯-1H-咪哇-1-基）-5-(2-甲基苯基）-戊-1,4-二帰-3-丽；（lZ，4E)-l-(喔 吩-2-基）-2- (4, 5-二氯-1H-咪哇-1-基）-5- (2-甲基苯基）-戊-1，4-二帰-3-丽或 (1Z，4巧-1-(化巧-4-基）-2- (4, 5-二氯-1H-咪哇-1-基）-5- (2-甲基苯基）-戊-1，4-二 帰-3-丽。
9. 如权利要求1~8中任意一项所述的2-咪哇基-戊-1，4-二帰-3-丽类化合物在 制备治疗由表面葡萄球菌和金黄色葡萄球菌感染疾病的药物中应用。
10. 如权利要求1~8中任意一项所述的2-咪哇基-戊-1，4-二帰-3-丽类化合物作 为消毒剂或饲料添加剂的应用。
【专利摘要】本发明主要涉及2-咪唑基-戊-1,4-二烯-3-酮类化合物及其用途。所述2-咪唑基-戊-1,4-二烯-3-酮类化合物为式I所示化合物，或其与可药用酸或碱所成的盐。以本发明所提供的化合物对2种临床常见菌株（表面葡萄球菌和金黄色葡萄球菌）进行的抗菌活性测试中都表现出较强的杀菌效果。这表明本发明化合物可以作为新型抗菌活性化合物，开发成抗菌药物、消毒剂或饲料添加剂。
【IPC分类】A23K1-17, A61P31-04, A61K31-4439, A01P1-00, A61K31-4164, C07D409-06, C07D233-68, C07D233-60, A01N43-50, A61K31-4178, C07D401-06, C07D405-06
【公开号】CN104788381
【申请号】CN201410025788
【发明人】李剑, 项明洁, 刘春丽, 刘锦燕, 史册, 魏冰
【申请人】华东理工大学, 上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2014年1月21日