卤化锌介导的环化过程得到三环吲哚的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学方法并特别涉及获得三环吲哚化合物的化学方法。可将本发明的 方法应用于三环吲哚化合物的合成中，三环吲哚化合物可用作药物和放射性药物。
[0002] 相关领域描沐 三环吲哚化合物在本领域中已知并被报道为具有以下活性：作为褪黑激素拮抗剂(Davies1998JMedChem; 41:451-467)、作为分泌磷脂酶A2 抑制剂（Anderson等人EP 0952149A1)、治疗阿尔茨海默氏症（WantanabeW0 99/25340)、治疗炎性疾病如感染性休 克（Kinnick等人W0 03/014082和W0 03/016277)和具有对转位子蛋白（TSP0,原先称作 外周苯二氮杂罩受体）的高结合亲合性（Wadsworth等人（W0 2010/109007))。
[0003] 曾报道，用于合成这些三环吲哚化合物的方法宽泛地包括苯胺（analine)和溴氧 环烷羧酸酯之间的缩合反应，继之以氯化锌存在下的环化。
[0004]Davies等人（JMedChem1998; 41:451-467)描述了从四氢环戊[况吲哚、四氢 咔唑和六氢环庚[况吲哚衍生的褪黑激素激动剂和拮抗剂。该文章中呈现的用于合成这些 化合物的总的机制包括用适当的3-溴-2-氧环烷羧酸酯处理适当的，甲基苯胺（如下所 示），继之以与氯化锌反应并加热16个小时：
【主权项】
1. 用于生产式z的化合物的方法：
其中： Zi为选自面代或C1_3烷基的R1基； z2为选自氨、哲基、面代、氛基、C烷基、C烷氧基、C氣代烷基或C氣代烷氧基的R2基； Z3为选自Ci_e烷基或-0-lT的R3基，其中iT为Ci_e烷基； Z4为选自0、5、50、5〇2或邸2的34基； Z5为选自CH2、邸2-邸2、CH(邸3)-邸2或CH2-邸2-邸2的R5基； Z6为选自C1_1。烷基或胺保护基的R6基，或R6为-0-R堪，其中R8为C1_1。烷基、C芳 基、Ch4芳基烷基或哲基保护基； 其中所述方法包括环化式Y的化合物：
其中每个yw与每个2^相同； 其中通过向所述式Y的化合物的溶液中引入合适溶剂中的面化锋进行所述环化，其中 所述引入包括第一加入和在所述第一加入的至少6小时后进行的第二加入。
2. 权利要求1所限定的方法，其中所述Ri基位于它所连接的芳基环的底部位置。
3. 权利要求1或权利要求2所限定的方法，其中所述R2基位于它所连接的芳基环的 顶部位置。
4. 权利要求1-3中任一项所限定的方法，其中所述Ri基为面代。
5. 权利要求4所限定的方法，其中所述Ri基为氯代。
6. 权利要求1-5中任一项所限定的方法，其中所述R2基为C烷氧基、C或C氣 代烷氧基。
7. 权利要求6所限定的方法，其中所述R2基为C1_3烷氧基。
8. 权利要求7所限定的方法，其中所述R2基为甲氧基。
9. 权利要求1-8中任一项所限定的方法，其中所述R堪为-0-R7,其中R7为Ci_e烷基。
10. 权利要求9所限定的方法，其中R7为C烷基。
11. 权利要求10所限定的方法，其中R7为己基。
12. 权利要求1-11中任一项所限定的方法，其中所述R堪为S、SO、SO2或CH2。
13. 权利要求13所限定的方法，其中所述R4基为CH2。
14. 权利要求1-13中任一项所限定的方法，其中所述R堪为CH2、邸2-邸2或 邸2-邸2-邸2。
15. 权利要求14所限定的方法，其中所述R5基为CH2-邸2。
16. 权利要求1-15中任一项所限定的方法，其中所述R6基选自Ci_i。烷基或胺保护基。
17. 权利要求1-15中任一项所限定的方法，其中所述R6基为-0-R8基，其中R8为C1_1。 烷基、C3_i2芳基、C7_14芳基烷基或哲基保护基。
18. 权利要求17所限定的方法，其中R8为哲基保护基。
19. 权利要求18所限定的方法，其中R8为苯甲基。
20. 权利要求1-19中任一项所限定的方法，其中所述面化锋为氯化锋。
21. 权利要求1-20中任一项所限定的方法，所述方法进一步包括将式Z的-C(=0)-Z3 基转化为-C(=0) -Z"基，其中Z"为哲基或NR9RW，其中R9和RW独立地为C烷基、C7_1。芳 基烷基或R9和RW连同它们所连接的氮形成含氮C4_e脂族环，所述含氮的C4_e脂族环任选地 包括另一选自氮、氧和硫的杂原子。
22. 权利要求1-21中任一项所限定的方法，所述方法进一步包括将-N-Z6基转化 为-N-Z"基，其中Zle为氨、C1_1。亚烷基-0H或C1_1。亚烷基-LG，其中LG为离去基团。
23. 权利要求22所限定的方法，其中Zie为C1_1。亚烷基-LG。
24. 权利要求23所限定的方法，其中Zie为C亚烷基-LG。
25. 权利要求23或权利要求24所限定的方法，其中LG为面代或芳基或烷基横酸醋。
26. 权利要求25所限定的方法，其中LG为芳基或烷基横酸醋。
27. 权利要求26所限定的方法，其中所述芳基或烷基横酸醋选自甲苯横酸醋、=氣甲 横酸醋、硝基苯横酸醋和甲横酸醋。
28. 权利要求23所限定的方法，所述方法进一步包括将-N-Z"基转化为-N-Z26基，其 中Z26为Ci_i。亚烷基-1中。
【专利摘要】本发明涉及用于生产三环吲哚化合物的方法，所述方法包括环化步骤，其中该步骤相对于已知方法得以改进。
【IPC分类】C07D209-88
【公开号】CN104797559
【申请号】CN201380062464
【发明人】S.尼尔森, U.P.莫卡帕蒂
【申请人】通用电气健康护理有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2013年11月29日
【公告号】CA2889642A1, EP2925723A1, WO2014083163A1