替拉瑞韦的新形式的制作方法
【专利说明】替拉瑞韦的新形式
[0001] 本发明涉及替拉瑞韦的无定形形式、其通过替拉瑞韦新晶型c(也称作"晶型C" 或"形式C")的制备方法和包含所述无定形形式和形式C的替拉瑞韦组合物。本发明还 涉及所述无定形替拉瑞韦、替拉瑞韦组合物和替拉瑞韦的形式C在制备药物例如抗丙型肝 炎药物中的用途。本发明还涉及用于治疗患有例如丙型肝炎病毒的患者的包含药学有效量 的所述新形式的药物组合物和剂型。
[0002] 背景现有抟术
[0003] 替拉瑞韦，CAS号 402957-28-2,PubChem号（CID) 3010818,IUPAC名（lS，3aR， 6aS) _2_[ (2S) _2_[ [ (2S) _2_环己基_2_ (吡嘆_2_幾基氛基）乙醜基]氛基]_3, 3_二甲基 丁酰基]-N-[ (3S) -1-(环丙基氨基）-1，2-二氧代己-3-基]-3, 3a，4, 5,6,6a-六氢-1H-环 戊烷[c]吡咯-1-甲酰胺（也称作VX-950)，其为式1的异构体（为游离碱形式）
【主权项】
1. 用于制备式1的替拉瑞韦的无定形形式的方法， 包含下列步骤：
(i) 提供替拉瑞韦的晶型C，其通过当使用Cu-κα放射时，所述的替拉瑞韦的晶型C 在 6. 6±0· 2 度 2 θ、7· 0±0· 2 度 2 θ、8· 0±0· 2 度 2 θ、8· 9±0· 2 度 2 θ、9· 4±0· 2 度 2 Θ、 17. 6±0. 2度2 Θ的2- Θ角处具有峰的X-射线粉末衍射图进行表征；和 (ii) 将替拉瑞韦的所述晶型C转化成替拉瑞韦的所述无定形形式。
2. 权利要求1的方法，其中步骤（ii)中将替拉瑞韦的所述晶型C转化成替拉瑞韦的所 述无定形形式并不通过溶解或熔化替拉瑞韦的所述晶型C来进行，优选通过在0°C _50°C、 优选20°C -50°C的温度下研磨来进行，从而得到期望百分比的无定形形式。
3. 通过权利要求1或2的方法可得到或得到的替拉瑞韦的无定形形式，其中将替拉瑞 韦的所述晶型C转化成替拉瑞韦的所述无定形形式并不通过溶解/添加溶剂或熔化替拉瑞 韦的所述晶型C来进行。
4. 式1的替拉瑞韦的无定形形式，
由如下成分组成： (i) 具有经排除溶剂计算的至少95HPLC面积的纯度的式1的化合物；和 (ii) 溶剂； 其中：（I)二氯甲烧作为溶剂存在于所述无定形形式中，其量为Ippm至600ppm; (II) 水作为溶剂存在，其量为〇. Olwt.至10wt.-% ;和（III)非二氯甲烷和水的溶剂的存在 总量为Oppm至5000ppm。
5. 权利要求4的替拉瑞韦的无定形形式，其（a)与ICH残留溶剂指导原则一致；和/或 (b)其中水的存在量为0. 5wt. 至4. 2wt. -%，且非水的溶剂的存在量如权利要求4中所 定义。
6. 权利要求3-5任一项的替拉瑞韦的无定形形式，当暴露于70% (+/-5% )相对湿度、 在50°C (+/_2°C )时可稳定2周，使得它不会转化成晶型。
7. 替拉瑞韦组合物，包含： (A) 无定形替拉瑞韦，优选权利要求3-6任一项的无定形替拉瑞韦；和 (B) 如权利要求1或8中所定义的替拉瑞韦的晶型C ; 其中所述替拉瑞韦组合物由如下成分组成： (i) 式1的化合物 I
其具有经排除溶剂计算的至少95HPLC面积的纯度；和 (ii) 溶剂； 其中：（I)二氯甲烧作为溶剂存在于所述替拉瑞韦组合物中，其量为Ippm至600ppm; (II)水作为溶剂存在，其量为〇. Olwt. 至IOwt. 和（III)非二氯甲烷和水的溶剂的 存在总量为Oppm至5000ppm，优选水的存在量为0. 5wt. 至4. 2wt. -%，且非水的溶剂以 上述举出的量存在。
8. 式1的替拉瑞韦的晶型C，
其适合于作为用于制备替拉瑞韦的无定形形式的中间体， 其通过当使用Cu-Ka放射时，所述的替拉瑞韦的晶型C在6. 6±0. 2度2 θ、7. 0±0. 2 度2Θ、8·0±0·2度2Θ、8·9±0·2度2Θ、9·4±0·2度2Θ、17·6±0·2度2Θ 的 2-Θ 角处 具有峰的X-射线粉末衍射图进行表征。
9. 用于制备根据权利要求8的替拉瑞韦的晶型C的方法，包含下列步骤： (i) 提供替拉瑞韦的所述晶型C的晶种； (ii) 通过在减压和在-78°C至低于5°C的温度范围从替拉瑞韦在二氯甲烷中的溶液中 蒸发溶剂提供高度浓缩的残余物，直到形成半固体团块为止，其中所述二氯甲烷包含水，其 量高至用水饱和二氯甲烷； (iii) 将步骤⑴的所述晶种加入到步骤（ii)的所述高度浓缩的残余物中，以形成混 合物；和 (iv) 从步骤（iii)的所述混合物中蒸发溶剂，以便得到替拉瑞韦的所述晶型C。
10. 权利要求9的方法。其中基于半固体残余物中包含的替拉瑞韦的重量，步骤（iii) 中的晶种的加入量为1至5wt. - %。
11. 替拉瑞韦的晶型C，通过使用如权利要求9或10中所定义的方法可得到或得到。
12. 药物组合物，包含： (i) 根据权利要求7的替拉瑞韦组合物； (ii) 根据权利要求3-6任一项的无定形形式替拉瑞韦；或 (iii) 根据权利要求8或11的替拉瑞韦的晶型C ; 与一种或多种药学上可接受的赋形剂。
13. 根据权利要求8或11任一项的替拉瑞韦的晶型C、根据权利要求3-6任一项的替 拉瑞韦的无定形形式或根据权利要求7的替拉瑞韦组合物，其用作药物。
14. 根据权利要求8或11的替拉瑞韦的晶型C、根据权利要求3-6任一项的替拉瑞韦 的无定形形式、根据权利要求7的替拉瑞韦组合物或根据权利要求12的药物组合物，其用 于治疗病毒感染、特别是由丙型肝炎病毒导致的感染的方法中。
15. 药物剂型，包含：（i)根据权利要求8或11的替拉瑞韦的晶型C ; (ii)根据权利要 求3-6任一项的替拉瑞韦的无定形形式；（iii)根据权利要求7的替拉瑞韦组合物；和/或 (iv)权利要求12的药物组合物。
16. 式1的替拉瑞韦的无定形形式，
其在暴露于至多70%的相对平衡湿度时具有多晶形稳定性。
【专利摘要】本发明涉及替拉瑞韦的无定形形式、其通过替拉瑞韦新晶型C(也称作″晶型C″或″形式C″)的制备方法和包含所述无定形形式和形式C的替拉瑞韦组合物。本发明还涉及所述无定形替拉瑞韦、替拉瑞韦组合物和替拉瑞韦的形式C在制备药物例如抗丙型肝炎药物中的用途。本发明还涉及用于治疗患有丙型肝炎病毒的患者的包含药学有效量的所述新形式的药物组合物和剂型。
【IPC分类】A61K31-40, C07K5-087, A61P31-12, C07D403-12
【公开号】CN104870439
【申请号】CN201380066493
【发明人】M·斯特菲诺维克, C·兰格斯, U·格里塞尔
【申请人】桑多斯股份公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2013年12月20日
【公告号】WO2014096343A1