一种环保的盐酸利托君生产方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及抗早产药物生产技术领域，特别涉及一种环保的盐酸利托君生产方 法。
【背景技术】
[0002] 盐酸利托君，又名盐酸羟苄羟麻黄碱，化学名为1-(4-羟基苯基）-2-[2_ (4-羟基 苯基)乙胺基]丙醇盐酸盐。盐酸利托君为拟交感神经药，属于β2-肾上腺素受体激动 剂，可激动子宫平滑肌的β 2_受体，抑制子宫平滑肌收缩，减少子宫活动从而延长妊娠期。
[0003] 盐酸利托君是美国食品药品管理局（FDA)批准的唯一用于预防早产的药物，也被 我国列入了《国家基本药物目录》，主要用于预防晚期流产和先兆早产，是目前最理想的保 胎药之一。
[0004] 目前公开的文献报道涉及的盐酸利托君的制备方法已有较多，主要合成途径可概 括为以下三条：
[0005] A途径是酚羟基分别保护的对羟基-2-溴代苯丙酮和对羟基苯乙胺经缩合，脱保 护，还原，成盐等步骤制得盐酸利托君；B途径是1-羟基-1-(4-羟基苯基)-2_丙酮与对羟 基苯乙胺还原胺化后成盐制得盐酸利托君；C途径是以2-氨基-1- (4-羟基苯基）丙醇或 其盐酸盐为原料，分别与4-羟基苯基乙醛、4-羟基苯基乙酰氯、4-羟基苯乙酸发生缩合、还 原及成盐反应，制得盐酸利托君或与4- (2-卤乙醇）苯酚发生缩合、成盐制得盐酸利托君。
[0006] A途径是目前生产盐酸利托君采用的比较多的经典合成途径。该途径所用到的原 辅料易得，成本较低，虽然路线较长，收率稍低，但产品质量易控，适合商业化大生产。不足 之处，该合成途径在生产中存在环境污染问题和生产安全性问题。
[0007] 具体的问题有：1、溴代过程中，生产中通常直接采用溴素低温下进行溴化。溴素易 挥发，毒性大，操作难度大，反应过程和后处理时都可能对环境造成一定污染和对人员健康 带来损害。2、酚羟基为甲基保护时，要用到48%氢溴酸IKTC左右脱保护。高温和强酸性条 件对反应装置和管道的耐腐蚀性都提出了更高的要求。3、酚羟基用苄基保护时，常规方法 采用高压釜进行钯碳催化氢解脱苄基。反应需配置高压釜和高压反应车间，从而使生产成 本增加，操作难度和安全性问题也加大。
[0008] B、C合成途径共同存在的主要问题是：1、原料来源困难，成本高。B中1-羟 基-1-(4-羟基苯基)_2_丙酬制备工艺复杂，价格昂贵，原料来源少；C中2_氛基-1-(4-轻 基苯基）丙醇或其盐酸盐（即对羟基伪麻黄碱或其盐酸盐）为国家控制的毒品；2、合成步骤 短，杂质不易控制，产品质量不可控。B、C用作盐酸利托君原料药合成的两种途径不具实用 性。
[0009] 综上所述，A合成途径符合商业化生产的需要，具有一定实用价值，但需要进一步 解决环境保护问题和操作安全性问题，降低生产成本，寻求更具竞争性且经济实用的合成 路线。
【发明内容】
[0010] 本发明所要解决的技术问题是为了克服上述现有技术中的不足而提供的一种盐 酸利托君的生产方法，该生产方法绿色环保、安全可靠、易于操作、收率较好。
[0011] 为达到上述目的，本发明采用的技术方案是一种环保的盐酸利托君生产方法，所 述的生产方法，具体包括以下步骤： (1) 溴化反应：以对苄氧基苯丙酮（II)为原料，1，3-二溴-5, 5-二甲基海因（即二溴海 因）为溴化剂，酸催化下进行上溴反应，生成α -溴代对苄氧基苯丙酮(III); (2) 缩合反应：步骤（1)溴化所得的α -溴代对苄氧基苯丙酮(III)与对苄氧基苯乙胺 在碱性条件下缩合生成1-对苄氧基苯基-2- (2-对苄氧基苯乙胺基）丙酮(IV); (3) 还原反应：步骤（2)缩合所得1-对苄氧基苯基-2- (2-对苄氧基苯乙胺基）丙酮 (IV) 在还原剂的作用下还原羰基，生成1-对苄氧基苯基-2- (2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇 (V) ； (4) 脱苄基反应：步骤（3)还原所得1-对节氧基苯基-2- (2-对节氧基苯乙胺基）丙 醇（V)催化脱苄生成利托君(VI); (5) 成盐反应：步骤（4)脱保护生成的利托君(VI)在饱和氯化氢有机溶液中成盐生成 盐酸利托君（I); 整个制备过程用化学方程式表示如下：
[0012] 如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（1)中所述的对苄 氧基苯丙酮在强酸性催化剂下与溴化剂二溴海因进行溴化反应，充分反应后，蒸除溶剂，加 水析出α -溴对苄氧基苯丙酮(III)，离心甩干即得。
[0013] 如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（1)中，所述的对苄 氧基苯丙酮和二溴海因的摩尔比为0. 3~3 :1，优选为0. 5~1. 5 :1 ;所述的强酸性催化剂 为对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、硫酸、三氟乙酸，优选为对甲苯磺酸，且催化剂与对苄氧基 苯丙酮的质量比为0.2~2 :1，优选为0.5~1.5 :1 ;所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙 醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或两种以上的混合物，优 选为甲醇；所述的反应温度控制在-l〇°C~100°C，优选为-KTC~80°C。
[0014] 如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（2)中所述的 α -溴代对苄氧基苯丙酮(III)在碱存在下与对苄氧基苯乙胺回流反应，脱去一分子HBr，生 成1-对苄氧基苯基-2- (2-对苄氧基苯乙胺基）丙酮(IV)，反应完全后，降温过滤除去溴 盐，滤液减压浓缩析出化合物(IV)，离心甩干即得。
[0015] 如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（2)中，所述的对苄 氧基苯乙胺和1-溴代对苄氧基苯丙酮(ΠΙ)的摩尔比为0. 8~2 :1，优选为1~1. 5 :1 ;所 述的碱为甲胺、乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、 氢氧化钾、氢氧化钠，优选为三乙胺，且碱与α -溴代对苄氧基苯丙酮的摩尔比为1~5 :1， 优选为1~2 :1 ;所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈 中的一种或两种以上的混合物，优选为乙醇。
[0016] 如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（3)中所述的1-对 苄氧基苯基-2- (2-对苄氧基苯乙胺基）丙酮(IV)在还原剂的作用下回流反应完全后，蒸 除溶剂，加水和萃取剂，有机相减压浓缩至大量晶体析出，冷却，离心甩干即得1-对苄氧基 苯基-2- (2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（V)。
[0017] 如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（3)中，所述的 还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、氢化铝锂，优选为硼氢化钾，且还原剂和1-对苄氧基苯 基-2- (2-对苄氧基苯乙胺基）丙酮(IV)的摩尔比为0. 8~4 :1，优选为1~1. 5 :1 ;所述 的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或两种以上的混合物，优选为乙醇。
[0018] 如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（4)中所述的1-对 苄氧基苯基-2- (2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（V )在催化脱苄剂的作用下，催化脱去苄基， 充分反应后，过滤，滤液蒸除溶剂，加溶剂溶解过滤，蒸除部分溶剂后析出晶体，离心甩干即 得利托君(VI)。
[0019] 如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（4)中所述的催化 脱苄剂为钯碳/甲酸铵，钯碳的含量为5%~30%，优选为10%钯碳，且钯碳与1-对苄氧基苯 基-2- (2-对苄氧基苯乙胺基)丙醇（V)的质量比为0.05~0.3 :1，优选为0. 1~0.2 :1 ; 所述的甲酸铵和1-对苄氧基苯基-2- (2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（V)的摩尔比为1~ 12 :1，优选为3~8 :1 ;所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢 呋喃、1，4-二氧六环中的一种或两种以上的混合物，优选为甲醇；所述的反应温度控制在 0°C~100°C，优选为 20°C~80°C。
[0020] 如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（5)中所述的利托 君(VI)在氯化氢饱和的有机溶剂中低温下成盐析晶，制得盐酸利托君（I )。
[0021] 如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（5)中所述的氯化 氢饱和的有机溶剂为饱和氯化氢甲醇溶液、饱和氯化氢乙醇溶液、饱和氯化氢乙酸乙酯溶 液或为氯化氢饱和的甲醇、乙醇、乙酸乙酯两种或两种以上混合溶剂的溶液，优选为饱和氯 化乙酸乙酯溶液，且饱和氯化氢乙酸乙酯溶液和利托君(VI)的质量比为5~50 :1，优选为 8~25 :1 ;所述的反应温度控制在-KTC~50°C，优选为-KTC~10°C。
[0022] 综上所述，本发明的有益效果为本发明所述的盐酸利托君的生产方法绿色环保、 安全可靠、易于操作，具有以下优点： 1、未使用溴素直接进行溴化反应，选择采用二溴海因进行。液溴有极强烈的毒害性与 腐蚀性，在常温时，能挥发出有强烈刺激性的烟雾，刺激眼睛和呼吸道的粘膜，使人流泪和 咳嗽，能灼伤皮肤，产生剧烈刺痛，不易医治。溴的性质很活泼，是强氧化剂，反应剧烈，不易 控制。而二溴海因具有活性溴含量高，储存稳定性好，溴化选择性好，使用经济环保，溴化反 应后生成海因，可继续回收处理后使用。
[0023] 2、采用钯碳/甲酸铵作催化脱苄剂和硼氢化钾还原羰基，条件温和，无需高压釜， 对生产设备和生产车间没有特殊要求，避免了常规的用高压釜高温高压催化氢解脱苄，安 全可靠，易于操作，非常适合工业化生产。
[0024] 3、选用对苄氧基苯丙酮和对苄氧基苯乙胺做原料，尽量避免了二者裸露的活泼酚 羟基发生副反应，减少杂质生成，有利于广品收率和质量的提尚。
【具体实施方式】
[0025] 下面结合【具体实施方式】对本发明做进一步描述，但本发明不只限于以下实例。以 下实施例不应被理解为对本发明的保护范围构成限制。
[0026] 实施例1 (1)溴化反应：反应釜中投入对苄氧基苯丙酮43. 2kg，甲醇150L，对甲基苯磺酸 15. 7kg，搅拌溶解后，分批加入二溴海因64kg，升温至45°C反应2h。减压蒸除溶剂，冷却至 室温，加水50L搅拌析晶，离心，得到α -溴对苄氧基苯丙酮(HI) 52. 8kg，收率92%。
[0027] (2)缩合反应：