新型美白剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及作为3-羟基-2-吡喃酮衍生物的新型化合物、以及含有该化合物作为 有效成分的美白剂和黑色素生成抑制剂。
【背景技术】
[0002] 如斑那样的皮肤中的色素沉着一般认为是由于下述原因产生的：通过紫外线导致 的刺激等而使黑素细胞活化，黑色素的生物合成亢进。因此，作为皮肤美白剂的有效成分， 开发了多种具有黑色素生物合成抑制活性（以下也记载为"黑色素生成抑制活性"）的化合 物。
[0003] 抗坏血酸通过酪氨酸酶活性抑制作用等来抑制细胞的黑色素生成。众所周知，抗 坏血酸能够通过该黑色素生成抑制活性表现美白作用。然而，抗坏血酸会在水溶液中分解、 着色为褐色等。因此，正在开发多种在水溶液中更稳定的、抗坏血酸的衍生物。
[0004] 作为上述那样的抗坏血酸的衍生物，可以列举例如抗坏血酸的2位、3位、5位或6 位的羟基与磷酸基或硬脂酸那样的脂肪酸基形成酯键的酯化衍生物、或者与葡萄糖那样的 糖形成糖苷键的衍生物。例如，专利文献1记载了以含有磷酸化抗坏血酸或其盐为特征的 化妆品的制造法。认为这些衍生物被吸收至活体内后，因酶而水解，生成抗坏血酸。因此， 期待上述衍生物在活体内表现美白作用。
[0005] 作为能够用作皮肤美白剂的有效成分的其他化合物，已知氢醌衍生物、曲酸及其 衍生物、以及吡喃酮化合物及其衍生物等（专利文献2和3)。例如，专利文献2记载了以含 有P比喃酮化合物为特征的肤色白暂化妆品。该文献记载了曲酸和考闷酸（comenicacid) 作为吡喃酮化合物。
[0006] 作为吡喃酮化合物的一种的3-羟基-2-吡喃酮（以下也记载为"3H2P"）是抗坏 血酸的氧化分解物。专利文献4记载了以抗坏血酸为初始原料通过氧化反应合成3H2P的 方法。近年来，明确了 3H2P的生物活性和化学特征，开发了该化合物的各种用途。例如，专 利文献4记载了 ：3H2P为两亲性抗氧化物质，并且，血小板凝集抑制作用和肝脏问题改善作 用优异，能够作为医药用组合物和功能性饮食品来利用。专利文献5记载了以含有3H2P为 特征的香料组合物。
[0007] 本发明人等发现，3H2P具有高的酪氨酸酶活性抑制作用和黑色素生成抑制作用， 作为美白成分是有用的（专利文献6)。该文献记载了含有3H2P的美白剂、酪氨酸酶活性抑 制剂和黑色素生成抑制剂。
[0008] 现有技术文献
[0009] 专利文献
[0010] 专利文献1:日本特公昭44-31237号公报
[0011] 专利文献2:日本特开昭53-3538号公报
[0012] 专利文献3:日本特开昭59-157009号公报
[0013] 专利文献4:日本特开2007-246475号公报
[0014] 专利文献5:日本特开平3-47899号公报
[0015] 专利文献6:国际公开第2012/098664号小册子
【发明内容】
[0016] 发明所要解决的课题
[0017] 上述那样的能够用作皮肤美白剂的有效成分的公知的化合物存在某些问题。例 如，抗坏血酸的衍生物在各种溶剂中的溶解性低，而且必须在活体内分解才能表现期望的 美白作用。此外，氢醌衍生物、以及曲酸及其衍生物不仅在各种溶剂中的溶解性低，而且美 白作用也不是充分的水平。
[0018] 作为本发明人等开发的皮肤美白剂的有效成分的3H2P在各种溶剂中的溶解性 高，美白作用也高。然而，3H2P存在在水溶液中的稳定性低的问题。
[0019] 因此，本发明的目的在于提供一种3H2P的新型衍生物，所述衍生物维持了在水中 的溶解性和美白作用并提高了在水溶液中的稳定性。
[0020] 用于解决课题的方法
[0021] 本发明人等对用于解决上述课题的方法进行了各种研究，结果发现，通过3H2P的 3-位羟基与磷酸基形成酯键，能够提高在水溶液中的稳定性，从而完成了本发明。
[0022] SP，本发明的要点如下。
[0023] (1)式⑴所表示的化合物或其盐：
[0024][化 1]
[0029] 〔式中，*表示与P结合的部分〕。]。
[0030] (2) -种美白剂，其含有上述（1)所述的化合物或其盐作为有效成分。
[0031] (3) -种黑色素生成抑制剂，其含有上述（1)所述的化合物或其盐作为有效成分。
[0032] (4) -种皮肤外用剂组合物，其含有上述⑴所述的化合物或其盐、以及允许应用 于皮肤的成分。
[0033] (5)上述（1)所述的化合物或其盐的制造方法，包括对3-羟基-2-吡喃酮进行磷 酸化形成式（I)所表示的化合物或其盐的磷酸化工序。
[0034] 发明的效果
[0035] 根据本发明，能够提供一种3H2P的新型衍生物，所述衍生物维持了在水中的溶解 性和美白作用并提高了在水溶液中的稳定性。
【附图说明】
[0036] 图1是显示试验化合物的浓度、由黑素瘤细胞生成的黑色素量以及黑素瘤细胞的 细胞数的关系的图。A:使用游离酸形态的3-羟基-2-吡喃酮磷酸单酯和3-羟基-2-吡 喃酮磷酸二酯作为试验化合物的试验结果；B:使用3-羟基-2-吡喃酮磷酸单酯的三乙胺 盐和3-羟基-2-吡喃酮磷酸二酯的三乙胺盐作为试验化合物的试验结果。横轴：试验化 合物浓度（yg/ml);左轴：黑色素量；右轴：细胞数。添加了试验化合物的各试验区的黑 色素量和细胞数是将未添加试验化合物的对照区（浓度〇)的黑色素量和细胞数的测定值 设为100而得的相对值。3H2P:3_羟基-2-吡喃酮；3H2P-PME:游离酸形态的3H2P磷酸单 酯；3H2P-PBE:游离酸形态的3H2P磷酸二酯；3H2P-PMEEt3N:3H2P磷酸单酯的三乙胺盐； 3H2P-PBEEt3N:3H2P磷酸二酯的三乙胺盐。
[0037] 图2是显示试验化合物的浓度与酪氨酸酶活性抑制率的关系的图。3H2P:3_羟 基-2-吡喃酮；3H2P-PME:游离酸形态的3H2P磷酸单酯；3H2P-PBE:游离酸形态的3H2P磷 酸二酯。
【具体实施方式】
[0038] < 1?新型化合物>
[0039] 本发明涉及式（I)所表示的化合物或其盐：
[0040] [化 3]
[0041 ]
[0042] 本发明人等在3-羟基-2-吡喃酮（3H2P)的衍生物组中寻找在水溶液中的稳定性 高的该化合物的衍生物。结果，作为不仅具有在水中的高的溶解性和高的美白作用、而且具 有在水溶液中的高稳定性的3H2P的衍生物，发现了式（I)所表示的新型化合物。
[0043] 式（I)所表示的化合物中，R1需要为羟基或以下的基团：
[0044] [化 4]
[0045]
[0046] 〔式中，*表不与P结合的部分〕。本说明书中，有时将后一基团记载为2-P比喃 酮-3-基氧基。
[0047] 当式（I)所表示的化合物中R1为羟基时，该化合物为以下的式（I-i)所表示的化 合物或其盐：
[0048] [化 5]
[0049]
[0050] 当式⑴所表示的化合物中R1为2-吡喃酮-3-基氧基时，该化合物为以下的式 (I-ii)所表示的化合物或其盐：
[0051] [化 6]
[0052]
[0053] 本说明书中，有时将式（I-i)和（I-ii)所表示的化合物分别记载为3H2P磷酸单 酯和3H2P磷酸二酯。通过具有上述结构，本发明的式（I)所表示的化合物能够比3H2P更 稳定地存在于水溶液中。
[0054] 本发明的式（I)所表示的化合物不仅包括该化合物本身，而且包括其盐。作为 本发明的化合物的盐的抗衡离子没有限定，例如，优选为1价、2价或3价的金属阳离子或 有机阳离子，优选为钠离子、钾离子、钙离子或镁离子那样的金属阳离子、或三烷基胺离子 (Trialkylammoniumion)(例如三乙胺离子（三乙铵离子））、吡啶镳离子、吡略鐵离子、 、镑'离子或锍离子那样的有机阳离子。当本发明的化合物为与上述抗衡离子的盐的形态时， 能够不仅不使在水溶液中的稳定性和在水中的溶解性实质性降低、而且不使黑色素生成抑 制活性那样的皮肤美白作用实质性降低地使用该化合物。
[0055] 本发明的式（I)所表示的化合物不仅包括该化合物本身，而且包括其溶剂合物。 作为能够与本发明的化合物形成溶剂合物的溶剂没有限定，例如，优选为水、或者甲醇、乙 醇、2-丙醇（异丙醇）或二甲基亚砜（DMSO)那样的有机溶剂，更优选为水。当本发明的化 合物为与上述溶剂的溶剂合物（例如水合物）的形态时，能够不仅不使在水溶液中的稳定 性和在水中的溶解性实质性降低、而且不使黑色素生成抑制活性那样的皮肤美白作用实质 性降低地使用该化合物。
[0056] 通过具有上述特征，式（I)所表示的化合物可以表现高的皮肤美白作用。
[0057] < 2?新型化合物的制造方法>
[0058] 本发明还涉及式（I)所表示的化合物或其盐的制造方法。以下，详细地对本发明 的方法的优选实施方式进行说明。
[0059] [2-1.磷酸化工序]
[0060]