潘生丁中间体2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-d]嘧啶的精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化工合成领域，具体而言，涉及一种潘生丁中间体2,6_二氯-4,8-二 哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶的精制方法。
【背景技术】
[0002] 潘生丁，别名双嘧啶胺醇，双嘧达莫，双嘧达莫哌醇定，系非硝酸酯类冠状 动脉扩张剂，具有扩张冠状血管、促进侧支循环形成和轻度抗凝作用，具有抗病毒的 作用。二氯化物，中文名称：2,6 -二氯一 4, 8 -二哌啶（5,4d)并嘧啶，英文名称： DICHLORO-DIPIPERIDINEH0M0PURINE，简称DDH，是制造潘生丁的医药中间体。
[0003] 目前的DDH合成工艺由于工艺粗放，副反应较多，合成产物中杂质含量大，且产品 的外观色泽较差，无法满足后续精细制药的要求。
[0004] 有鉴于此，特提出本发明。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种潘生丁中间体2,6_二氯_4,8_二哌啶子基嘧啶并[5， 4-D]嘧啶的精制方法，其具有杂质少、产品外观色泽好等优点。
[0006] 为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
[0007] 潘生丁中间体2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶的精制方法，包括 以下步骤：
[0008] (1)于容器中加入丙酮，边搅拌边加入2, 4, 6, 8-四氯嘧啶并[5, 4-D]嘧啶，滴加完 成后继续搅拌5~lOmin，得到第一溶液；
[0009] (2)配置哌啶与丙酮的混合液，在25°C~35°C条件下向所述第一溶液内滴加所述 混合液，滴加完成后反应15min~25min ;
[0010] (3)加碱调节pH至7~8,调节完成后继续搅拌；
[0011] (4)加入丙酮，加完后搅拌至少5min，抽滤回收丙酮，得到滤饼，交替使用水和质 量分数为25 %~35 %的酸液洗涤滤饼，干燥得2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D] 嘧啶。
[0012] 现有的合成工艺对于反应的温度等控制不够精细，同时在反应结束后直接通过减 压抽滤回收丙酮。这种合成方式由于对反应条件的控制不够精细，产率较低。同时生产出 的产品颜色较深，说明反应过程中的副反应较多，相应的产生的杂质较多。
[0013] 本技术方案中，步骤（1)和步骤（2)中完成第一阶段的反应，而步骤（3)中加碱 后，很多副反应得到消除，并且将杂质转化为产物，是整个反应的第二阶段反应。
[0014] 对滤饼交替进行酸洗和水洗，可以对产品的外观、色泽进行改善，使产物呈浅土黄 色至褐色结晶状。本技术方案对于整个反应的温度、时间、反应物的添加顺序进行精细控 制，使得反应的副反应明显减少。
[0015] 进一步地，还包括对干燥所得的2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶 进行重结晶的步骤，所述重结晶的方式具体为：将2,6_二氯_4,8_二哌啶子基嘧啶并[5， 4-D]嘧啶搅拌溶解于甲苯中形成重结晶液，搅拌加热至90°C~KKTC，压滤结晶。
[0016] 在进行大批量生产时，由于反应量大，产物通常都会出现外观色泽差等情况，通过 对滤饼进行重结晶，可以使产品更加纯净。重结晶可以有效的降低产品中的杂质含量。
[0017] 甲苯是能快速的溶解2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶，适宜用作 重结晶溶剂。需要说明的是，也可以使用其他与甲苯物理性质相似的溶剂进行重结晶，甲苯 在重结晶完成后还可回收使用。
[0018] 进一步地，所述压滤结晶通过以下方式进行：首先用水降温重结晶液，搅拌结晶， 当水温达到48°C~52°C后，使用0°C~8°C的盐水对重结晶液降温至重结晶液为10°C~ 15。。，离心；
[0019] 获得的晶体用乙醇水溶液漂洗至灰色消失，晾干。
[0020] 通过控制降温的幅度，进行逐步降温可以使重结晶的晶型更加规则统一。
[0021] 反应物之间的物料配比对于反应的进行以及推动化学平衡正向移动至关重要。反 应的化学反应方程式如下：
[0023] 进一步地，所述哌啶与所述2, 4, 6, 8-四氯嘧啶并[5, 4-D]嘧啶之间的摩尔配比为 2~3 :1。当哌啶与2, 4, 6, 8-四氯嘧啶并[5, 4-D]嘧啶之间的物料配比介于2和3之间 时，均能获得较高的产率。
[0024] 进一步地，经发明人多次实践总结，所述哌啶与所述2, 4, 6, 8-四氯嘧啶并 [5, 4-D]嘧啶之间的摩尔配比为2. 55 :1，并且该配比为本反应的最佳反应配比。
[0025] 在该物料配比条件下，本反应的产率最高，且副产物量较少，便于产物的纯化收 集。
[0026] 进一步地，所述哌啶与所加的碱之间的质量比为1~1. 5 :1。
[0027] 如前所述，在向反应液中加碱时，能加快哌啶与2, 4, 6, 8-四氯嘧啶并[5, 4-D]嘧 啶的反应，促使反应向正反应方向移动，相应的副反应减少，杂质变少。但是碱量的多少会 引起反应体系的pH值发生变化，也会影响反应的反应速率。
[0028] 经实验证明，哌啶与所述碱间的质量比控制在1~1. 5 :1时，经HPLC对反应体系 进行检测，体系中的杂质峰很少，说明反应体系中杂质的生成量很少，也就是说在该反应条 件下，副反应较少，利于获得更高的产率。
[0029] 仍需注意的是，如果碱过量较多，会使得反应体系中生成水洗和酸洗难以除去的 聚合物，不利于产物的纯化。
[0030] 更优选地，所述哌啶与所加的碱之间的质量比为4 :3。
[0031] 当哌啶与碱的质量比为4:3时，可以将反应体系的pH值调整至较合适水平且不会 在反应体系中生成聚合物。
[0032] 进一步地，所述乙醇溶液的质量分数为90%~98%。
[0033] 在滴加哌啶时，选用丙酮作为溶剂首先将哌啶与丙酮混合，然后在将其加入含 有2, 4, 6, 8-四氯嘧啶并[5, 4-D]嘧啶的丙酮溶液中，便于哌啶与2, 4, 6, 8-四氯嘧啶并 [5, 4-D]嘧啶充分接触反应。但同时丙酮的含量过大会造成反应物的浓度下降，引起化学平 衡左移，影响广品收率。
[0034] 进一步地，步骤（2)中，所述混合液中，哌啶与丙酮的质量比为1 :0. 5~1. 2。在 该配比条件下，反应体系可以达到较大的收率。
[0035] 并且，经发明人实验验证，更优选地，当哌啶与丙酮的质量比为0. 5~1时，收率更 尚。
[0036] 与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0037] (1)本发明提供的潘生丁中间体2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶 的精制方法合成出的广品收率尚并且副反应少，杂质少易于纯化。
[0038](2)经本方法获得的产品呈浅土黃色至褐色结晶，并且产物的溶液澄清或呈微乳 白色，相比于传统合成工艺，外观更佳。
【具体实施方式】
[0039] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中 的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是 全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提 下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0040] 试验例1 :
[0041] ⑴投入配量的丙酮（回收丙酮+工业丙酮）110g，再开动搅拌，在20~30°C加入 四氯化物20g(0. 074mol)，搅拌15分钟。
[0042] (2)冰浴或者水浴下，在 20-30°C每次滴加哌啶（12. 9g\13. 5g\14. 2g\14. 8g\15. 4 g\16g)和对等质量丙酮的混合液。加完后保持20-30°C反应30分钟。
[0043] ⑶再在20~30°C滴加碱，一般控制pH= 8~9,在30°C下搅拌30分钟。
[0044] ⑷开始加热、减压回收丙酮，控温在31~35°C回收到反应液呈稠厚液状。
[0045] (5)此时停止加热，加水至满，搅拌30分钟，过滤，水洗，干燥，得二氯化物（DDH)。
[0046] 实验结果见表1 :
[0047] 表1试验例1数据表
[0048]
[0049] 其中第4组实验失败未获结果，二氯即为2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5， 4-D]嘧啶，四氯即为2, 4, 6, 8-四氯嘧啶并[5, 4-D]嘧啶。二氯含量表示所得产物中的含 量，含量越大，说明产物越纯净。
[0050] 上述试验中，不论2, 4, 6, 8-四氯嘧啶并[5, 4-D]嘧啶是否为同一批次的产品，在 不同的物料配比下，结果均出现收率的波动性。并且在该试验条件下获得的二氯产品颜色 较深，说明在该反应条件下副反应较多，生成了较多的杂质。
[0051] 试验例2
[0052] 验证在不加碱的条件下，反应体系的收率。
[0053] 在反应瓶中依次加入丙酮和四氯，搅拌下于0~5°C加入哌啶的丙酮溶液，反应 40min.加水50ml，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体，试验数据如表2。
[0054] 表2试验例2数据表
[0055]
[0056] 其中第1组实验失败未获结果。
[0057] 从试验2中数据可获知，在不加碱的情况下，二氯产率极低，说明加碱调节pH值可 以大幅提高反应的收率和产量。通过HPLC确定，，加碱后反应体系开始第二节段的反应，是 哌啶的释放过程。能消除大部分杂质峰。
[0058] 试验例3
[0059] 验证投料时四氯含水份对收率与含量的影响。
[0060] 在反应瓶中依次加入110g丙酮和四氯23. 75g，其中四氯中含有水分，搅拌下于 0~5°C加入含哌啶16g和丙酮16g的混合溶液，加碱20g，反应40min.加水50ml，过滤， 滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体23. 5g，计算二氯含量为92. 71 %，收率为80. 1 %，如表3所 示：
[0061] 表3试验例3数据表
[0062]
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