一种2,3,4,6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺酯的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学合成技术领域，具体来说涉及一种2，3，4，6-0-乙酰基-a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]甘露糖，目前唯一用于在临床上的糖质营养素，广泛分布于体液和组织中，其直接被利用合成糖蛋白，参与免疫调节。许多疾病正是由于缺乏甘露糖糖化作用中的酵素而导致的。其在人体内生理效应如下:1)调节免疫系统2)巨噬细胞表面有4种接受器可以捕捉抗原，都有甘露糖成分3)增加伤口愈合4)抗发炎效果5)抑制肿瘤生长与转移，增加癌症存活率6)可以避免某些细菌感染，如泌尿道感染。
[0003]在化学合成法中，Koenigs - Knorr法是一种常用银盐和萊盐为催化剂的经典的立体选择性合成糖苷，但是存在糖基供体齒代糖的稳定性差，不易保存，所用催化剂均为重金属盐，价格昂贵，对环境污染严重等问题。
[0004]2，3，4，6-0-乙酰基-a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺酯具有活性好低温下结构稳定立体选择性好等诸多优点，可用于合成硫苷、氧苷、碳苷和氮苷等，在甘露聚糖和糖基蛋白等合成中有重要的作用。因此，研究2，3，4，6-0-乙酰基- a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺酯作为合成糖酯类化合物的重要中间体，已成为生命科学研究领域的又一热点话题。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是解决现有技术中存在问题与不足，提供一种合成2，3，4，6-0-乙酰基-a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺的新型方法，解决糖基供体卤代糖的稳定性差，不易保存，不易获得具有潜在药用价值糖苷化试剂的问题。
[0006]具体来说，本发明是通过下述技术方案实现的。
[0007]—种2，3，4，6-0-乙酰基-a-D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺酯的合成方法，其特征在于，D-甘露糖与吡啶乙酸酐经搅拌混合，以4-二甲氨基吡啶为催化剂合成全酰化吡喃甘露糖，然后将全酰化吡喃甘露糖在有机溶剂中选择性脱CI位乙酰基得到2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-甘露糖，最后在碱催化下反应制得2，3，4，6-0-乙酰基-a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺，其合成步骤包括:
(1)五乙酰吡喃甘露糖的合成
在0°C下，D-甘露糖溶于吡啶中，缓慢加入乙酸酐，混合物置于0°C冰水浴中搅拌0.5~lh，加入催化剂量的4- 二甲氨基吡啶，在室温下反应6h，得到五乙酰吡喃甘露糖溶液；
(2)2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-甘露糖的合成
将五乙酰吡喃甘露糖与四氢呋喃按lg:15-20mL的质量体积比混合，在冰浴的条件下向其中滴加苄胺，滴加完毕后在冰浴下搅拌0.5~lh，然后在室温条件下反应30h，反应结束后减压蒸馏除去四氢呋喃，残留物用二氯甲烷溶解，依次用IM盐酸溶液和水洗涤，干燥，过滤浓缩，得到无色透明粘稠产物；
(3) 2，3，4，6-0-乙酰基-a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺酯的合成将2，3, 4, 6-四-O-乙酰基-D-甘露糖与干燥二氯甲烧按lg: 10-15mL的质量体积比混合，随后加入三氯乙腈搅拌lOmin，加入催化剂量的碱性催化剂搅拌30h，反应结束后混合物用50mL的水和饱和食盐水依次洗涤，干燥，过滤，真空浓缩，得到无色粘稠产物。
[0008]优选地，在步骤(I)中，D-甘露糖与乙酸酐的摩尔比为1:10-20。
[0009]优选地，全乙酰化反应的溶剂为吡啶，且吡啶与D-甘露糖的摩尔比为25-45:1。
[0010]优选地，在步骤(I)的五乙酰吡喃甘露糖合成获得五乙酰吡喃甘露糖溶液后，还包括对五乙酰吡喃甘露糖溶液的处理步骤，所述处理步骤包括:将该五乙酰吡喃甘露糖溶液倒进快速搅拌的冰水中，搅拌30min后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，洗涤，干燥，真空浓缩，得到无色粘稠状产物。
[0011]进一步，合并有机相后，进一步包括将合并的有机相用干燥的甲苯共沸带出部分吡啶，随后用饱和硫酸铜溶液、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液依次洗涤。
[0012]进一步，所得到的无色粘稠产物还包括以下进一步处理:用无水乙醚溶解，然后在冰箱中过夜冷冻结晶，得到白色五乙酰吡喃甘露糖。
[0013]优选地，在步骤⑵中，五乙酰吡喃甘露糖与苄胺的摩尔比为1:1.19-1.25。
[0014]优选地，在步骤(3)中，2，3，4，6_四-O-乙醜基-D-甘露糖与二氣乙臆的摩尔比为1: 1.5_2.0 ο
[0015]优选地，在步骤(3)中，所用的碱性催化剂为碳酸铯。
[0016]与现有技术相比本发明具有以下有益效果:
本发明合成2，3，4，6-0-乙酰基-a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺酯的方法克服了现有技术中存在的一些技术缺陷，本发明的方法简便高效，产品收率高。
【具体实施方式】
[0017]本发明的目的在于提供一种新的合成2，3，4，6-0-乙酰基-a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺的方法，包括将D-甘露糖与吡啶乙酸酐经搅拌混合，以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂合成全酰化吡喃甘露糖，然后将全酰化吡喃甘露糖在有机溶剂中选择性脱Cl位乙酰基得到2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-甘露糖，最后在碱催化下反应制得2，3，4，6-0-乙酰基-a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺。
[0018]具体地说，2，3，4，6-0-乙酰基-a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺的合成方法的步骤如下:
(1)合成五乙酰吡喃甘露糖
在0°C下，D-甘露糖溶于吡啶中，缓慢加入乙酸酐，混合物置于0°C冰水浴中搅拌0.5~lh，加入催化剂量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在室温下反应6h，得到五乙酰吡喃甘露糖溶液；
(2)合成2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-甘露糖
将五乙酰吡喃甘露糖与四氢呋喃按lg:15-20mL质量体积比混合，在冰浴的条件下向其中滴加苄胺，滴加完毕后在冰浴下搅拌0.5~lh，然后室温条件下反应30h，反应结束后减压蒸馏除去四氢呋喃，残留物用二氯甲烷溶解，依次用I M盐酸溶液和水洗涤，干燥，过滤浓缩，得到无色透明粘稠产物；
(3)合成2，3，4，6-0-乙酰基-a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺酯将2，3, 4, 6-四-O-乙酰基-D-甘露糖与干燥二氯甲烧按lg: 10_15mL质量体积比混合，随后加入三氯乙腈搅拌lOmin，加入催化剂量的碱性催化剂搅拌30 h，反应结束后混合物用50mL的水和饱和食盐水依次洗涤，干燥，过滤真空浓缩，得到无色粘稠产物。
[0019]根据本发明的一种优选实施方式，D-甘露糖与乙酸酐的摩尔比为1:10-20。
[0020]根据本发明的一种优选实施方式，全乙酰化反应的溶剂为吡啶，且吡啶与D-甘露糖的摩尔比为25-45:1。
[0021]根据本发明的一种优选实施方式，还对所获得的五乙酰吡喃甘露糖溶液进一步处理，处理步骤包括将所获得的五乙酰吡喃甘露糖溶液倒进快速搅拌的冰水中，搅拌30min后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，洗涤，干燥，真空浓缩，得到无色粘稠状产物。
[0022]根据本发明的一种更优选实施方式，以上所述的合并有机相步骤后，合并的有机相用干燥的甲苯共沸带出部分吡啶，随后用饱和硫酸铜溶液、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液依次洗涤。
[0023]根据本发明的另一种更优选实施方式，按以上所述获得的无色粘稠产物用无水乙醚溶解，然后在冰箱中过夜冷冻结晶，得到白色五乙酰吡喃甘露糖。
[0024]根据本发明的一种优选实施方式，五乙酰吡喃甘露糖与苄胺的摩尔比为1:1.19-1.25。
[0025]根据本发明的一种优选实施方式，2，3，4，6-四_0_乙酰基-D-甘露糖与三氯乙腈的摩尔比为1:1.5-2.00
[0026]根据本发明的一种优选实施方式，步骤(3)中所用的碱性催化剂为碳酸铯。
[0027]下面将更详细地描述本发明。
[0028]本发明涉及一种2，3，4，6-0-乙酰基- a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺的合成方法。
[0029]该方法的步骤如下:
(I)五乙酰吡喃甘露糖的合成
在0°C下，D-甘露糖溶于吡啶中，缓慢加入乙酸酐，混合物置于0°C冰水浴中搅拌
0.5~lh，加入催化剂量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在室温下反应6h，得到五乙酰吡喃甘露糖溶液。
[0030]D-甘露糖是目前在市场上可获得的产品。乙酸酐也称之醋酸酐，也是目前在市场上可获得的广品。
[0031]优选地，D-甘露糖与乙酸酐的摩尔比为1:10-20。
[0032]更优选地，D-甘露糖与乙酸酐的摩尔比为1:12。
[0033]全酰化反应结束后，将溶液倒进快速搅拌的冰水中，搅拌30min后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。
[0034]合并有机相后，用干燥的甲苯共沸带出部分吡啶，随后用饱和硫酸铜溶液、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液依次洗涤。