2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的合成工艺的制作方法
【专利说明】2- (5-氨基-1 ’ 2, 4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的合成工艺
技术领域
[0001]本发明涉及一种头孢唑兰中间体的合成工艺，具体涉及一种2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的合成工艺。
【背景技术】
[0002]头孢唑兰(Cefozopran)是第四代头孢菌素类抗生素，对革兰阴性菌和革兰阳性菌有广谱抗菌作用，特别是对葡萄球菌、链球菌属、肠内菌科的各种细菌、流感有强效抗菌作用，对多数头孢菌素有耐药性的肠球菌、绿脓菌也有较强的抗菌力。2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸是合成头孢唑兰的重要中间体，因此，因此研究2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的合成方法具有重要意义和应用价值。
[0003]陆宏国等人(“2-(5_氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2_甲氧亚氨基乙酸的合成”，《中华实用医药杂志》，2007年第7卷第9期)公开了一种2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的合成方法，以氰基乙酰胺为起始原料，经羟肟化、甲基化、环合、腈解等反应制得2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸，总收率8.
[0004]虽然上述现有技术公开了一种2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2_甲氧亚氨基乙酸的合成工艺，能够满足一定的需要，但是在本发明过程中，发明人发现上述现有技术的技术方案还存在一些不足和缺点，比如总收率只有8.8%，收率偏低，导致成本高，不利于工业上的大规模应用。
[0005]因此，对于2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑_3_基)_2_甲氧亚氨基乙酸的合成工艺存在进一步的改进和优化需求，这正是本发明得以完成的动力和出发点所在。
【发明内容】
[0006]为了克服现有技术存在的上述技术问题，通过大量的深入研究之后，从而提供了一种2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2_甲氧亚氨基乙酸的合成工艺，总收率获得明显提高，降低了成本，有利于工业上的大规模应用。
[0007]—种2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑_3_基)_2_甲氧亚氨基乙酸的合成工艺，包括以下步骤:
[0008]步骤一，反应瓶中加入氰基乙酰胺、亚硝酸钠和水，升温至30?35°C，搅拌，控温30?35°C滴加冰乙酸，滴毕，30?35°C进行反应，然后冷至室温，抽滤，干燥得浅黄色固体2_羟肟基-2-氰乙酰胺；
[0009]步骤二，反应瓶中加入2-羟肟基-2-氰乙酰胺、水、碳酸钠和甲醇，搅拌，10?15°C下滴加硫酸二甲酯，滴毕在20?25°C下进行反应，冷至15°C以下，抽滤，干燥得粉红色固体2-甲氧亚氨基-2-氰乙酰胺；
[0010]步骤三，反应瓶中加入2-甲氧亚氨基-2-氰乙酰胺、无水硫酸钠和乙腈，搅拌，不超过30°C下滴加三氯氧磷，滴毕，回流反应，冷至室温，反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，碳酸氢钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干，得棕褐色油状物2-甲氧亚氨基丙^?臆;
[0011]步骤四，反应瓶中加入氨水、水和氯化铵，搅拌，不超过-5°c下滴加2-甲氧亚氨基丙二腈，加毕，在不超过_5°C下进行反应，反应液倒入乙酸乙酯中，抽滤，滤液静置，分取有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，冰乙酸调pH至不超过4.5，析晶，滤饼干燥得浅棕色固体2-甲氧亚氨基-3-氨基-3-亚氨基丙腈；
[0012]步骤五，反应瓶中加入2-甲氧亚氨基-3-氨基-3-亚氨基丙腈、硫氰化钾、甲醇和羟基磷灰石，搅拌，在不超过0°C下滴加三乙胺，滴毕，降温至不超过-10°C，滴加溴，滴毕在不超过-10°C进行反应，将反应液过滤，滤液倒入冰水中，搅拌抽滤，干燥得浅棕色固体2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙腈；
[0013]步骤六，反应瓶中加入醋酐，升温至30?35°C，搅拌下滴加甲酸，30?35°C进行反应，加入2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙腈，升温至55?60°C进行反应，冷至不超过5°C，滴加异丙醚，搅拌，抽滤，干燥得浅棕色固体2-(5-甲酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙腈；
[0014]步骤七，反应瓶中加入2-(5-甲酰氨基-1，2，4-噻二唑_3_基)_2_甲氧亚氨基乙腈、氢氧化钠和水，搅拌，升温至60°C以上进行反应，再降温至15?20°C，滴加盐酸调pH为中性，加入乙酸乙酯，继续滴加盐酸调pH至0.5以下，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干，干燥得白色固体2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸。
[0015]优选的，步骤五中，所述2-甲氧亚氨基-3-氨基-3-亚氨基丙腈、硫氰化钾、甲醇、羟基磷灰石、三乙胺和溴的重量比为90:84:936: (3?8):183:125，更优选90:84:936:5:183:125。
[0016]优选的，步骤一中，所述氰基乙酰胺、亚硝酸钠、水和冰乙酸的摩尔之比为15:18:278:35ο
[0017]优选的，步骤二中，所述2-羟肟基-2-氰乙酰胺、7Κ、碳酸钠、甲醇、硫酸二甲酯的重量之比为 25:165:42:130:77。
[0018]优选的，步骤三中，所述2-甲氧亚氨基-2-氰乙酰胺、无水硫酸钠、乙腈、三氯氧磷的重量比为30:33:47:82。
[0019]优选的，步骤四中，所述氨水、水、氯化铵、2-甲氧亚氨基丙二腈的重量比为23:30:4:10。
[0020]优选的，步骤六中，所述醋酐、甲酸、2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2_甲氧亚氨基乙腈、异丙醚的重量比为135:90:40:144。
[0021]优选的，步骤七中，所述2-(5-甲酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2_甲氧亚氨基乙腈、氢氧化钠的重量比为6:6.4。
[0022]与现有技术相比，本发明提供的技术方案具有如下有益效果:通过以氰基乙酰胺为起始原料，经羟肟化、甲基化、环合、腈解等反应制得2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸，尤其是在步骤五中加入羟基磷灰石作为催化剂，能够有效提高中间产物2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙腈的收率和最终产物2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的总收率，相比于现有技术不超过9 %的总收率，本发明提供的技术方案的总收率达到13 %左右，大幅提高了总收率，降低了成本，有利于工业上的大规模应用。
【具体实施方式】
[0023]下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
[0024]实施例1
[0025]本实施例涉及一种2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2_甲氧亚氨基乙酸的合成工艺，由以下步骤组成:
[0026]步骤一，反应瓶中加入氰基乙酰胺(25g，0.3mol)、亚硝酸钠(25g，0.36mol)和水100ml，升温至30 °C，搅拌，控温30 °C滴加冰乙酸40ml，滴毕，恒温30 °C反应2h，冷至室温，抽滤，70°C干燥得浅黄色固体2-羟肟基-2-氰乙酰胺；
[0027]步骤二，反应瓶中加入2-羟肟基-2-氰乙酰胺(25g，0.22mol)、水165ml、碳酸钠42g和甲醇165ml，搅拌，13°C下滴加硫酸二甲酯58ml，滴毕，25°C下反应3h，冷至15°C以下，抽滤，70°C干燥得粉红色固体2-甲氧亚氨基-2-氰乙酰胺；
[0028]步骤三，反应瓶中加入2-甲氧亚氨基-2-氰乙酰胺(30g)、无水硫酸钠33g和乙腈60ml，搅拌，30°C下滴加三氯氧磷50ml，滴毕，回流反应4h，冷至室温，反应液倒入300ml冰水中，二氯甲烷100ml X 3萃取，碳酸氢钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干，得棕褐色油状物2-甲氧亚氨基丙二腈；
[0029]步骤四，反应瓶中加入氨水25ml (密度0.91g/ml)、