3-羟基雌甾-1,3,5（10）,9(11)-四烯-17β-醇-17-戊酸酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种戊酸雌二醇9 (11)位脱氢副产物的制备方法，具体涉及一种3-羟 基雌甾-1，3, 5 (10),9(11)-四烯-17β-醇-17-戊酸酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 戊酸雌二醇为天然雌二醇的戊酸盐，具有雌二醇的药理作用，能促进和调节女性 生殖器官和副性征的正常发育，用于补充雌激素不足，治疗女性性腺功能不良、闭经、更年 期综合症等。
[0003] 3-羟基雌甾-1，3, 5( 10)，9 (11)-四烯-17β-醇-17-戊酸酯是戊酸雌二醇9 (11) 位脱碧的副产物.?:仆堂结抝忒加Τ.
[0004] 中国药典和美国药典没有收载该杂质，欧洲药典（EP8. 0)中作为戊酸雌二醇杂质 C收载，但欧洲药典标准中未对该杂质进行控制。为了更好的控制戊酸雌二醇的质量，必须 对其中的杂质进行控制，因此制备该物质作为对照品很有必要。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种3-羟基雌留_1，3,5 (10)，9(11)_四 烯-17β-醇-17-戊酸酯的制备方法，它可以制备出戊酸雌二醇9 (11)位脱氢的副产物。
[0006] 为解决上述技术问题，本发明3-羟基雌留-1，3, 5 (10),9(11)-四 烯-17β-醇-17-戊酸酯的制备方法的技术解决方案为，包括以下步骤： 第一步，合成； 使溶于溶剂的戊酸雌二醇在脱氢试剂二氯二氰基苯醌的作用下进行9(11)位脱氢反 应，得到的目标化合物3-羟基雌留-1，3, 5 (10),9(11)-四烯-17β-醇-17-戊酸酯；化 学反应式为：
所还弟一步中脫a反应的反应温度为20~lOOXJ，反应时丨日」为8~24小时。
[0007] 所述第一步中的溶剂为二氯甲烷或甲苯。
[0008] 第二步，纯化； 工序一，萃取； 采用溶剂二氯甲烷或甲苯进行萃取。
[0009] 工序二，制备液相； 制备液相所用固定相为C18。
[0010] 制备液相所用流动相为乙腈-水。
[0011] 采用流动相为乙腈-水制备液相的梯度洗脱条件如下：
[0012] 本发明可以达到的技术效果是： 本发明能够制备出3-羟基雌甾-1，3, 5 (10)，9 (11)-四烯-17β-醇-17-戊酸酯作为 对照品，从而更好地控制戊酸雌二醇的质量。
【具体实施方式】
[0013] 本发明3-羟基雌甾_1，3, 5 (10),9(11)-四烯-17β-醇-17-戊酸酯的制备方 法，包括以下步骤： 第一步，合成； 使溶于溶剂的戊酸雌二醇在脱氢试剂二氯二氰基苯醌（DDQ)的作用下进行9(11)位脱 氢反应，得到的目标化合物3-羟基雌甾-1，3, 5 (10)，9 (11)-四烯-17β-醇-17-戊酸酯； 化学反应式为：
所述脱氢反应的反应温度为20~100°C，反应时间为8~24小时； 所述溶剂为二氯甲烷或甲苯。
[0014] 第二步，纯化； 工序一，萃取； 采用溶剂二氯甲烷或甲苯进行萃取； 工序二，制备液相； 制备液相所用固定相为C18,所用流动相为乙腈-水。
[0015] 梯度洗脱条件如下：
[0016] 实施例1 第一步，于250mL单口瓶中加入戊酸雌二醇（30g，0. 084mol)和二氯甲烷（150ml); 第二步，向此溶液中加入二氯二氰基苯醌（47. 67g，0. 21mol)，加热至回流，反应8小 时； 第三步，反应完成后，将溶液冷却至室温，过滤，除去不溶物； 第四步，得到的二氯甲烷有机相用饱和亚硫酸钠水溶液（l〇〇ml)洗涤，分离有机相，水 相用二氯甲烷（50ml)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水（100ml)洗涤，有机层加MgS04( 5g) 干燥，过滤，旋干得红色油状液体； 第五步，用乙腈-水(重量比65:35)为流动相通过制备液相纯化得到目标化合物15g。
[0017] 实施例2 第一步，于250mL单口瓶中加入戊酸雌二醇（30g，0. 084mol)和二氯甲烷（150ml); 第二步，向此溶液中加入二氯二氰基苯醌（47. 67g，0. 21mol)，于20度下，反应24小 时； 第三步，反应完成后，过滤，除去不溶物； 第四步，得到的二氯甲烷有机相用饱和亚硫酸钠水溶液（l〇〇ml)洗涤，分离有机相，水 相用二氯甲烷（50ml)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水（100ml)洗涤，有机层加MgS04( 5g) 干燥，过滤，旋干得红色油状液体； 第五步，用乙腈-水(重量比65:35)为流动相通过制备液相纯化得到目标化合物10g。
[0018] 实施例3 第一步，于25〇1111^单口瓶中加入戊酸雌二醇（3(^，0.0841]1〇1)和甲苯（15〇1111); 第二步，向此溶液中加入二氯二氰基苯醌（47. 67g，0. 21mol)，于100度下，反应24小 时； 第三步，反应完成后，将溶液冷却至室温，过滤，除去不溶物； 第四步，得到的甲苯有机相用饱和亚硫酸钠水溶液（l〇〇ml)洗涤，分离有机相，水相用 甲苯（50ml)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水（100ml)洗涤，有机层加MgS04 (5g)干燥， 过滤，旋干得红色油状液体； 第五步，用乙腈-水(重量比65:35)为流动相通过制备液相纯化得到目标化合物12g。
【主权项】
1. 一种3-羟基雌甾-1，3, 5 (10)，9 (11)-四烯-17 β -醇-17-戊酸酯的制备方法，其 特征在于，包括以下步骤： 第一步，合成； 使溶于溶剂的戊酸雌二醇在脱氢试剂二氯二氰基苯醌的作用下进行9(11)位脱氢反 应，得到的目标化合物3-羟基雌留-1，3, 5 (10),9(11)-四烯-17β-醇-17-戊酸酯；化 学反应式为：第二步，纯化； 工序一，萃取； 工序二，制备液相。2. 根据权利要求1所述的3-羟基雌甾-1，3, 5 (10)，9 (11)-四烯-17 β -醇-17-戊 酸酯的制备方法，其特征在于，所述第一步中脱氢反应的反应温度为20~KKTC，反应时间 为8~24小时。3. 根据权利要求1所述的3-羟基雌甾-1，3, 5 (10)，9 (11)-四烯-17 β -醇-17-戊 酸酯的制备方法，其特征在于，所述第一步中的溶剂为二氯甲烷或甲苯。4. 根据权利要求1所述的3-羟基雌甾-1，3, 5 (10)，9 (11)-四烯-17 β -醇-17-戊 酸酯的制备方法，其特征在于，所述第二步的工序一中采用溶剂二氯甲烷或甲苯进行萃取。5. 根据权利要求1所述的3-羟基雌甾-1，3, 5 (10)，9 (11)-四烯-17 β -醇-17-戊 酸酯的制备方法，其特征在于，所述第二步的工序二中制备液相所用固定相为C18。6. 根据权利要求1所述的3-羟基雌甾-1，3, 5 (10)，9 (11)-四烯-17 β -醇-17-戊 酸酯的制备方法，其特征在于，所述第二步的工序二中制备液相所用流动相为乙腈-水。7. 根据权利要求6所述的3-羟基雌甾-1，3, 5 (10)，9 (11)-四烯-17 β -醇-17-戊 酸酯的制备方法，其特征在于，所述第二步的工序二中采用流动相为乙腈-水制备液相的 梯度洗脱条件如下：
【专利摘要】本发明公开了一种3-羟基雌甾-1,3,5（10）,9(11)-四烯-17β-醇-17-戊酸酯的制备方法的技术解决方案为，包括以下步骤：第一步，合成；使溶于溶剂的戊酸雌二醇在脱氢试剂二氯二氰基苯醌的作用下进行9(11)位脱氢反应，得到的目标化合物3-羟基雌甾-1,3,5（10）,9(11)-四烯-17β-醇-17-戊酸酯；第二步，纯化；工序一，萃取；工序二，制备液相。本发明能够制备出3-羟基雌甾-1,3,5（10）,9(11)-四烯-17β-醇-17-戊酸酯作为对照品，从而更好地控制戊酸雌二醇的质量。
【IPC分类】C07J1/00
【公开号】CN105348349
【申请号】CN201510893159
【发明人】戴静, 李金涛, 王川, 方伟明
【申请人】浙江仙琚制药股份有限公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年12月8日