一种头孢噻吩钠药物中间体7-（2-噻吩乙酰氨基）头孢菌素钠的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种头孢噻吩钠药物中间体7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠的合成 方法。
【背景技术】
[0002] 头孢噻吩钠药品抗菌谱广，对革兰阳性菌的活性较强，适用于耐青霉素金葡菌（甲 氧西林耐药者除外）和敏感革兰阴性杆菌所致的呼吸道感染、软组织感染、尿路感染、败血 症等，病情严重者可与氨基糖苷类抗生素联合应用，但应警惕可能加重肾毒性。本品不宜用 于细菌性脑膜炎病人。通过抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，从而达到杀 菌作用。7- (2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠作为头孢噻吩钠药物中间体，其合成方法优劣对 于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种头孢噻吩钠药物中间体7_(2_噻吩乙酰氨基）头孢菌 素钠的合成方法，包括如下步骤：
[0004] (i)在反应容器中加入7-氨基头孢菌素酸0.04mol，亚硫酸钠0.12-0.123mol，溶 于600ml溴化钠溶液和500ml甲胺溶液的混合溶液，降低溶液温度至5-9°C，滴加2-噻吩乙 酰乙醇0.06-0.062mol溶于200ml甲胺的溶液，滴加时间控制在60-90min，加完之后保持 反应3-3.5h，减压蒸馏，除去甲胺，加入硝基甲烷120ml，加入草酸溶液，使溶液pH处于3- 4,分出有机层，水层用硝基甲烷提取，合并硝基甲烷层，加水200ml，加入碳酸钠溶液使溶液 pH维持在6-6.5，分出水层，减压浓缩至溶液完全蒸干，加入甲胺溶解固体，过滤，减压干燥， 得白色7-(2_噻吩乙酰氨基）头孢菌素钠；其中，步骤（i)所述的溴化钠溶液的质量分数为 40-50%，步骤（i)所述的甲胺溶液的质量分数为90-95%，步骤（i)所述的减压蒸馏所处 压力为1.5-1.6kPa，步骤⑴所述的硝基甲烷的质量分数为60-65%，步骤⑴所述的减压 浓缩所处压力为1 · 8-1 · 9kPa，步骤(i)所述的减压干燥所处压力为1 · 3-1 · 35kPa。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] 一种头孢噻吩钠药物中间体7-( 2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] 在反应容器中加入7-氨基头孢菌素酸0.04mol，亚硫酸钠0.12mol，溶于600ml质量 分数为40 %溴化钠溶液和500ml质量分数为90 %甲胺溶液的混合溶液，降低溶液温度至5 °C，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.06mol溶于200ml甲胺的溶液，滴加时间控制在60min，加完之后 保持反应3h，1.5kPa减压蒸馏，除去甲胺，加入质量分数为60 %硝基甲烷120ml，加入草酸溶 液，使溶液pH处于3，分出有机层，水层用硝基甲烷提取，合并硝基甲烷层，加水200ml，加入 碳酸钠溶液使溶液pH维持在6-6.5，分出水层，1.8kPa减压浓缩至溶液完全蒸干，加入甲胺 溶解固体，过滤，1.3kPa减压干燥，得白色7-(2-噻吩乙酰氨基）头孢菌素钠7.52g，收率 45% 〇
[0012] 实例2:
[0013] 在反应容器中加入7-氨基头孢菌素酸0.04mol，亚硫酸钠0.121mol，溶于600ml质 量分数为45 %溴化钠溶液和500ml质量分数为92%甲胺溶液的混合溶液，降低溶液温度至7 °C，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.061mol溶于200ml甲胺的溶液，滴加时间控制在80min，加完之后 保持反应3.2h，1.55kPa减压蒸馏，除去甲胺，加入质量分数为63%硝基甲烷120ml，加入草 酸溶液，使溶液PH处于4,分出有机层，水层用硝基甲烷提取，合并硝基甲烷层，加水200ml， 加入碳酸钠溶液使溶液pH维持在6-6.5，分出水层，1.85kPa减压浓缩至溶液完全蒸干，加入 甲胺溶解固体，过滤，减1.32kPa压干燥，得白色7-(2_噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠8.03g，收 率 48 %。
[0014]实例3:
[0015] 在反应容器中加入7-氨基头孢菌素酸0.04mol，亚硫酸钠0.123mol，溶于600ml质 量分数为50 %溴化钠溶液和500ml质量分数为95 %甲胺溶液的混合溶液，降低溶液温度至9 °C，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.062mol溶于200ml甲胺的溶液，滴加时间控制在90min，加完之后 保持反应3.5h，1.6kPa减压蒸馏，除去甲胺，加入质量分数为65 %硝基甲烷120ml，加入草酸 溶液，使溶液PH处于4,分出有机层，水层用硝基甲烷提取，合并硝基甲烷层，加水200ml，加 入碳酸钠溶液使溶液pH维持在6-6.5，分出水层，1.9kPa减压浓缩至溶液完全蒸干，加入甲 胺溶解固体，过滤，1.35kPa减压干燥，得白色7-( 2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠8.69g，收率 52%〇
【主权项】
1. 一种头孢噻吩钠药物中间体7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠的合成方法，其特征在 于，包括如下步骤：（i )在反应容器中加入7-氨基头孢菌素酸0.04mol，亚硫酸钠0.12 - 0.123mol，溶于600ml溴化钠溶液和500ml甲胺溶液的混合溶液，降低溶液温度至5-9°C，滴 加2-噻吩乙酰乙醇0.06-0.062mol溶于200ml甲胺的溶液，滴加时间控制在60-90min，加 完之后保持反应3-3.5h，减压蒸馏，除去甲胺，加入硝基甲烷120ml，加入草酸溶液，使溶液 pH处于3-4,分出有机层，水层用硝基甲烷提取，合并硝基甲烷层，加水200ml，加入碳酸钠 溶液使溶液pH维持在6-6.5，分出水层，减压浓缩至溶液完全蒸干，加入甲胺溶解固体，过 滤，减压干燥，得白色7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠;步骤(i)所述的溴化钠溶液的质量 分数为40-50%，步骤(i)所述的甲胺溶液的质量分数为90-95%。2. 根据权利要求1所述2.-种头孢噻吩钠药物中间体7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠 的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.5-1.6kPa。3. 根据权利要求1所述2.-种头孢噻吩钠药物中间体7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠 的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的硝基甲烷的质量分数为60-65%。4. 根据权利要求1所述2.-种头孢噻吩钠药物中间体7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠 的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的减压浓缩所处压力为1.8-1.9kPa。5. 根据权利要求1所述2.-种头孢噻吩钠药物中间体7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠 的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的减压干燥所处压力为1.3-1.35kPa。
【专利摘要】一种头孢噻吩钠药物中间体7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠的合成方法，包括如下步骤：(i)在反应容器中加入7-氨基头孢菌素酸0.04mol,亚硫酸钠0.12-0.123mol,溶于600ml溴化钠溶液和500ml甲胺溶液的混合溶液，降低溶液温度至5℃-9℃，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.06-0.062mol溶于200ml甲胺的溶液，滴加时间控制在60-90min,加完之后保持反应3-3.5h,减压蒸馏，除去甲胺，加入硝基甲烷120ml,加入草酸溶液，使溶液pH处于3-4，分出有机层，水层用硝基甲烷提取，合并硝基甲烷层，加水200ml,加入碳酸钠溶液使溶液pH维持在6-6.5，分出水层，减压浓缩至溶液完全蒸干，加入甲胺溶解固体，过滤，减压干燥，得白色7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D501/06, C07D501/34
【公开号】CN105541869
【申请号】CN201510970627
【发明人】储冬红
【申请人】成都东电艾尔科技有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月22日