透皮药物递送系统的包装体系的制作方法

专利名称：透皮药物递送系统的包装体系的制作方法
本申请请求享受2001年4月23日提交的临时申请No.60/285,976的权益。
背景技术：
1.发明领域本发明涉及在包装产品中使药物稳定化。更加具体地，本发明涉及用于防止药物产品、特别是控释药物递送装置例如透皮系统的降解的包装体系。
2.相关技术透皮药物递送系统或＂贴剂＂的使用作为局部给药的方式是人们所熟知的。这种体系将药物溶解或分散到载体组合物例如聚合物和/或压敏粘合剂组合物中，从中释放出药物。这些透皮药物递送系统典型地粘贴在使用者的皮肤或粘膜上，并且药物以受控速率由加合物贮库或层扩散到皮肤或粘膜内并且被吸收到血液内。此类透皮系统描述在例如美国专利4,814,168，4,994,267，5,474,783，5,656,286，5,958,446和6,024,976中，其全文均在此引入作为参考。
透皮系统的典型包装体系包括将其装入包装材料中，将该包装材料密封形成容器，例如密封袋，在其中该系统可以在取出和使用之前长时间保存。必须考虑若干因素以确保被包装透皮系统的储存稳定性。
掺混有固体或结晶型药物的常规透皮系统需要该药物溶解在聚合和/或压敏粘合剂组合物中以递送治疗有效量。透皮系统在其预定使用期内传递治疗有效量的能力要求活性剂在使用之前在载体组合物内保持非晶体或溶解形式。
透皮系统在其预定使用期内传递治疗有效量的性能还要求该药物保持其活性形式稳定(即，不降解、转化、分解等)。许多药物的治疗活性与其决对分子构型相关。多种药物以具有旋转平面偏振光的平面的能力的不同结构形式存在(为＂手性＂)。在描述这样的药物时，前缀D和L或R和S用于表示相关于该手性中心的分子的绝对构型。前缀d和1或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转的符号，并且(-)或1是指该化合物是左旋。带有前缀(+)或d的化合物是右旋。绝对立体化学的命名与对映体的旋转的命名之间没有关联。因此，D-乳酸等同于(-)乳酸，且L-乳酸为(+)。对于一个指定化学结构，这些手性化合物以一对对映体(称作立体异构体)形式存在，它们除了彼此是非重叠镜像之外都是相同的。特定的立体异构体也可以称作对映体，并且此类异构体的混合物经常被称作对映体或外消旋混合物。
防止药物降解可能是十分重要的，因为全世界前100种药物中的50种存在手性。参见，例如，S.C.Stinson，Chemical & Engineering News，American Chemical Society，Washington，DC，Vol.76(Sept.21，1998)pg.83；和Chiral Drugs＂，S.C.Stinson，Chemical & Engineering News，American Chemical Society，Washington，DC，(Oct.9，1995)。一个恰例是L-型β-肾上腺素能阻滞剂，普萘洛尔，已知其效能是D-对映体的100倍。此外，某些异构体实际上可能有害而不是简单失活或呈惰性。例如，提出沙利度胺的D-对映体当用于控制妊娠期的晨吐而给药时是安全和有效的镇静剂，而相应的L-对映体被确定是有效的致畸剂。
所以，任何用于包封透皮系统的包装材料必须不吸收该透皮系统中使用的药物或其他赋形剂或组分、不与其反应或以其它方式对其有不良影响。例如，U.S.专利号5,008,110公开了某些用于透皮装置的聚烯烃材料易于吸收亲脂性溶剂和/或增强剂，这可以显著降低药物在载体组合物中的溶解度，并且引起包装材料的物理性失效。美国专利号4,943,435公开了烟碱会对许多常规透皮系统组分材料例如粘合剂、膜、背层和释放衬层造成不良影响。另外发现哌醋甲酯，即一种以4种对映体存在且其中只有一种目前被认为具有显著药代动力学活性的手性药物，当某些类型的用于透皮系统的包装材料存在时不稳定。
还知道一般环境因素例如水(液态或气态)、空气和光线的存在可能对一些药物的稳定性产生不利影响。参见，例如，美国专利号5,077,104。此类环境因素可以进一步影响药物在载体组合物中的溶解度，由此也显著影响透皮系统的保存期。例如，水分的存在倾向于促进许多药物在透皮系统的储存过程中生长或形成结晶。由于只有溶解的药物才能够从透皮系统释放出来，所以任何封闭透皮系统的包装材料必须具备对抗此类环境因素的控制。
在包装的透皮系统的制造中，密封包装的内部可以，并且常常，含有捕集的水分。这些水分的来源可包括当该透皮系统初次被包装时在该透皮系统组分中或接触环境时所附带量的水分。为了防止或控制这种密封包装内水分的含量，业已采用了多种方法。这些方法包括原料的干燥，透皮系统的进一步干燥或在包装之前储存在干燥气氛中、真空包装或在干燥室中包装。
然而，防止或消除密封包装内水分的能力，尤其是在长时间保存期中，还取决于包装材料的水分渗透性。因此，通常需要由多层制成的、其中许多掺有金属箔的包装材料，来提供一种环境屏障。此类包装要求经常使材料和生产的成本更高，并且需要控制生产以获得均匀和理想水平的不渗水性。此类包装可能在不借助于机械工具如剪刀时难以打开，并且即使是最好的包装，仍然可能在某种程度上渗透水分。
尽管小心控制制造条件和包装材料可以减少水分在含有透皮系统的密封袋内的存在，但常常仍然需要使用干燥剂。
干燥剂在包装产品中的使用在包装工业中是公知的。例如，美国专利No.5,322,161公开了一种用于包装水分敏感性材料的包装。在该专利中，干燥剂存放在干燥剂袋内。干燥剂可以是分子筛和硅胶。该专利的包装还包括用于密封该包装的热封层。
干燥剂材料也已与药物产品一起使用。例如，美国专利No.5,698,217公开了一种抑制药物在透皮系统中在水汽的存在下沉淀形成固体水合物的方法。该专利通过将干燥剂材料密封在同一含有透皮系统的产品包装内来达到该目的。将所述的干燥剂材料进一步密封在其自身包装中。因此，各独立透皮系统都需要含干燥剂的包装。此外，这种干燥剂包装和干燥剂材料必须经过小心选择以确保与与其接近或接触的透皮系统的药物和其他组分的适应性和相容性(即污染的控制问题)。
美国专利No.6,050,400公开了用于水分敏感性药物物质的包装体系，该体系包含可渗透水分的内容器和密封该内容器的不渗透水分且含有干燥剂的外容器。该专利没有教导使用可渗透水汽且同时符合耐儿童用包装要求的透皮系统用的袋子。
有关现有技术不曾教导过在容器内使用干燥剂和水分可渗透的袋子的透皮给药系统的有成本效率的包装体系来保存该对药物和其他透皮组分呈惰性的透皮系统，以防止由某些包装材料和水分的污染引起的药物的降解反应，同时还为该透皮系统提供耐儿童使用的包装。此外，有关现有技术无一教导过控制包装材料和水分以防止透皮系统内手性药物和其药学活性对映体的降解反应的重要性。
本发明涉及在体系使用之前稳定在透皮系统的载体组合物中的药物、特别是手性药物和其药学活性对映体，这通过提供一种产品包装体系来防止或控制可由某些包装材料或水分导致的降解反应，同时为该透皮系统提供耐儿童使用的包装。
发明概述本发明的一个目的是提供用于透皮药物递送系统的成本有效包装体系，其改进了在使用之前系统保存过程中对药物的污染，例如结晶和降解，和对其他环境因素的防护作用。
本发明的另一目的是提供用于透皮系统的包装体系，其不会在体系使用之前的保存过程中显著吸收透皮系统药物或其他赋形剂或组分中的、与其反应或以其它方式对其产生不良影响。
本发明的一个目的是提供一种包装体系，它提供了符合耐儿童使用包装要求的物理特性。
本发明的另一目的是提供用于透皮系统的包装体系，其改进了含在透皮系统内的手性药物和其药学活性对映体在使用之前的保存过程中的稳定性。
本发明的又一目的是提供一种由允许目测检测其含量的材料制备包装体系的方法。
本发明的上述和其他目的是通过提供一种用于透皮系统的对透皮系统的组成呈惰性、可渗透水汽以允许除去袋内的水分、并且是耐儿童使用的袋子而实现。袋装的透皮系统进一步密封在基本上不渗透水汽的含有干燥剂材料的产品包装中。当该系统在使用之前储存在该产品包装中时，掺混在该透皮系统中的药物基本上保持溶解和稳定在没有受到干燥剂或水分污染的透皮系统的载体组合物中。
附图简述

图1是双层结构的实施方式中袋子的剖视图。
图2是包括含透皮系统袋子和干燥剂的产品包装的剖视图，该袋子是双层结构的实施方式中的袋子。
发明详述在此使用的术语＂局部的＂或＂局部地＂是其常规含义，是指直接与哺乳动物上的解剖学位点或表面区域(包括皮肤、牙齿、指甲和粘膜)接触。
在此使用的术语＂粘膜＂是指任何哺乳动物上湿润的解剖学膜或表面例如口腔、颊、阴道、直肠、鼻或眼表面。
在此使用的术语＂透皮＂是指进入和/或穿过皮肤或粘膜以局部或系统递送活性剂。
在此使用＂治疗有效＂是指，当在计划使用过程中局部涂敷时，足以获得所需的局部或系统效用或结果的药物量，例如用于预防、治愈、诊断、减轻或治疗疾病或病症。必需量可以从文献中获知或可以通过该领域的已知方法来测定，但一般对于约75kg体重的成年人或哺乳动物来说为约0.1mg-约20,000mg，并且优选约0.1mg-约1,000mg，并且最优选约0.1-约500mg/24小时。
在此使用的术语＂系统＂意在泛指出于提供某种有益或治疗作用而局部涂敷于哺乳动物的透皮药物递送装置，并且包括所有贴剂类型的装置，一般在本领域中是指储库、基质、粘性基质、内衬、膜和多层装置、离子电渗装置、和含药绷带和垫。透皮系统的进一步详情和实施例描述在美国专利号4,994,267、5,006,108、5,446,070、5,474,787、5,656,286、5,719,197和系列号60/115,987和09/163,351中，其全部转让给Noven Pharmaceuticals，Inc.，并且在此引入作为参考。
在此使用的术语＂载体组合物＂是指任何所属领域已知的适用于药物透皮给药的非水材料，并且包括任何药物可以单独或与其他添加剂和赋形剂(包括溶剂、渗透促进剂、稀释剂、稳定剂、填充剂、粘土、缓冲剂、杀虫剂、保湿剂、抗刺激剂、抗氧剂、防腐剂、增塑剂、交联剂、矫味剂、着色剂、颜料等)联合或混和而溶于其中的聚合物。无论实施本发明使用何种类型的透皮系统，该载体组合物优选基本上不含水(即，该组合物含有小于约10％(重量)水，优选小于约5％(重量)，和首选小于约3％(重量)的水，基于其局部涂敷之前组合物的总重量计)。
术语＂溶解的＂是指在所述载体组合物中晶体、分子或离子水平的活性剂的均匀分散或溶解。因此，活性剂在此被认为当存在于本发明的组合物中时是＂非结晶的＂形式。
在此使用的术语＂降解＂是指透皮系统中在储存过程中可能出现的药物的任何变化，其导致(a)不利的副产物，例如通过药物的水解或氧化，或不利形式，例如晶体，或(b)药物的损失，例如通过吸收进入到透皮系统或袋子内的其他材料中，或蒸发。
在此使用的＂产品包装＂宽泛地是指基本上不渗透水汽的密封包装，其确立了一个含有和包围以袋密封的透皮系统和在产品包装中的干燥剂的空间。术语＂基本上不渗透水汽＂是指水汽透过率在40℃/75％相对湿度(RH)下不超过约0.0002克/天/平方英寸。所以，对于两年的典型保存期，所述产品包装在25℃/60％RH下应允许不超过约1g的水分透过。
在此使用的术语＂袋子＂宽泛地是指任何含有或覆盖透皮系统且在至少一侧密封的包装材料。一个袋子可以包含本发明的包装材料的两片或层压片，其沿所有边接合。还可以包括已经折叠且密封所有边缘，或沿其所有非折叠边密封的单层或层压片。还可以包括沿一个或多个边缘密封的袋子或小型袋。袋的周边可以是任何设计、形状或形式，不规则或规则。优选规则形状例如正方形、矩形、圆形和椭圆形以利于密封和制造过程。密封可以通过加热、超声、激光和粘合等来实施。优选的包装材料是自密封的(即，能够在相同材料的两个外表面之间无需使用粘合剂就形成稳定结合)。
为了有效获得所谓的“耐儿童使用”的机械强度特性(即基本上减小儿童用手打开容器的能力，按照Federal Register，Vol.60，No.140，pp.37710-3744，1995中引用的Requirements for the Special Packaging ofHousehold Substances with changes规定的方法测定)，优选该袋子为双层结构。虽然可使用单层薄膜或片，但需要相应的厚度，其可以影响其他所需性质，例如对水汽的渗透作用和自动密封性能以及增加包装成本。
用作袋子的基层11的优选包装材料是热塑性聚合物，其不吸收透皮系统所用的药物或其他赋形剂或成分、不与其反应或不对其产生不良影响。特别优选的热塑性材料是腈橡胶改性的丙烯腈-丙烯酸甲酯共聚物。此类材料公开在，例如，美国专利3,426,102，并且由BP Chemicals，Inc.，Cleveland，Ohio在商标Barex下销售。可得到Barex树脂的各种材料组合物，例如，Barex210，2218(它具有高于210的橡胶改性含量)和214。尤其优选Barex210。
在本发明的优选实施方式的实施中，基层11的厚度是约0.5密耳-约2.5密耳，更优选约0.75密耳-约1.5密耳，并且更加优选约1.0密耳-约1.5密耳。虽然可以采用较薄和较厚的宽度，内层11不应过薄致使影响其渗透形和稳定性，也不能过厚至使其自动密封和包装性能受到不利影响。
第二层12可以是一种包含金属箔、聚乙烯类、聚酯、乙酸乙烯酯树脂、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、聚氨酯、聚氯乙烯、纺织和无纺织物、布和纸的片或层压片。在本发明的优选实施方式中，第二层12的厚度是约0.2密耳-约3.0密耳，更优选约0.2密耳-约1.5密耳，并且更优选约0.5密耳-约1.0密耳。虽然可以采用较薄和较厚的宽度，第二层12不应过薄致使损害袋子的渗透性和耐撕性，也不能过厚致使对主层11和袋子的包装性产生不良影响。
特别优选用作第二层12的材料具有比基层更高的熔融温度，以提供热封结构，并且还是半透明的(即，赋予可见透明度)以便不丧失观察和检测袋子的内容物的性能。优选的第二层12材料是聚酯类。特别优选的聚酯类是那些可获得且由E.I.du Pont de Nemours and Company，Wilmington，Delaware在商标Mylars和Melinex下销售的，并且包括MylarS，MelinexS和Melinex800聚酯膜。
第二层12可以通过所属领域的任何已知技术附加在基层11上。优选通过加热融合或粘合剂，特别是压敏粘合剂的方式进行固定。优选使用粘合剂目的在于获得更高的耐撕性，其是在提供耐/防儿童包装中需要的。
在此使用术语的含义中，如果其本身具有压敏粘合剂的性能或如果其通过与增粘剂、增塑剂、交联剂或其他添加剂混和而具有压敏粘合剂的性能，则粘合剂为压敏粘合剂。
压敏粘合剂包括所有已知或适用于透皮系统的无毒天然和合成聚合物，包括基于溶剂的、热熔和接枝粘合剂，并且可以单独或组合、混和或掺混使用。适当的粘合剂实例包括聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、硅酮、橡胶、树胶、聚异丁烯、聚乙烯基醚、聚氨酯、苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯/丁二烯聚合物、聚醚嵌段酰胺共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物，和醋酸乙烯酯基的粘合剂。适当的聚硅氧烷包括那些可获得且由Dow Corning Corporation，Midland，Michigan在商标BIO-PSA下销售的。
特别适合实现本发明的压敏粘合剂包括丙烯酸的一种或多种单体或其他可共聚单体的聚丙烯酸酯。聚丙烯酸酯粘合剂也包括丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯和/或可共聚二级单体，或具有官能团的单体的聚合物。术语＂聚丙烯酸酯＂可以与在此使用的术语丙烯酸、丙烯酸酯和聚丙烯酸互换使用并且为所属领域公知。适当的压敏丙烯酸粘合剂是可获得的且由National Starch and Chemical Company，Bridgewater，New Jersey在商标DURO-TAK下，和由Solutia，Inc.，St.Louis，Missouri在GELASMultipolymer Solution下销售的。
在所述包装袋的优选实施方式的实施中，粘合剂涂敷在第二层12上并且干燥至应优选不超过约1密耳，和优选在约0.3密耳-约0.75密耳的范围内的厚度，之后将涂有粘合剂的第二层12加压密封在基层11上。
无论使用什么材料或结构来构成不显著吸收透皮系统所用药物或其他赋形剂或组分、不与其反应或对其产生不良影响的袋子，并同时符合耐儿童使用包装的要求，其还必须能够渗透水汽以便通过外部干燥剂来除去水汽。优选地，袋子优先可渗透水汽而不是透皮系统的非水组分或药物。术语＂优先可渗透水汽＂是指按照American Society ofTesting and Materials(ASTM)的水汽透过作用，ASTM E-96-95所述方法测定该包装袋在40℃/95％RH下具有不超过约2.5克/小时/平方米的水汽透过率。
为了向药物提供防光作用(所述药物可能会在光作用下进一步降解)，可能希望使用第二层12材料的改性形式。例如，将材料染色来提供一种不完全屏障，其仅仅受到某些波长的光的影响，或者象在金属化聚酯膜中一样基本上不透明。
参考图1表示含有本发明透皮系统10的袋子9的一个优选实施方式的剖视图。含有腈橡胶改性的丙烯腈丙烯酸甲酯共聚物的基层11通过粘合剂13附着在含有聚酯的第二层12上。呈包装袋9的形式的层压片可以例如通过加热在边缘密封。
本发明一般地涉及用于含哌醋甲酯的透皮系统的改进包装体系。哌醋甲酯以四种对映体存在，它们是(2R2′R)-(+)-苏型-对映体，(2S2′S)-(-)-苏型-对映体，(2R2′S)-(+)-赤型-对映体，和(2S2′R)-(-)-赤型-对映体，但只有d-苏型-哌醋甲酯目前被普遍认为具有显著活性。＂活性＂对映体是指具有比其配对对映体更高的药代动力学活性的手性药物异构体。主要的降解物包括ritalinic酸和赤型对映体(d∶l和l∶d)。在此使用的术语＂降解物＂是指任何在用于特殊治疗目的时与其药物分子或另一对映体相比没有或具有非常低的药代动力学活性或理想有益效果的杂质、代谢物、非代谢物、对映体等。
当水分的存在下，观察到哌醋甲酯通过水解形成ritalinic酸。进一步发现与水分接触导致赤型对映体的形成。虽然不希望受具体科学理论的约束，确信认为这种降解反应包括烯醇化物作为反应中间体的形成，其随后进行自氧化和外消旋化。在提供低或非极性环境的非水载体组合物中，水通过降低总的降解反应活化能来促进烯醇化物的形成。因此，含有酮、醛、酯或苄基官能团并且也形成烯醇化物的其他药物，例如炔诺酮(norenthindrone)，醋炔诺酮，和雌二醇，通过防止透皮系统中的水分污染来获益。
虽然本发明的特别优选实施方式一般地涉及含有哌醋甲酯、特别是其游离碱形式的透皮系统，但适用于本发明的包装材料是适用于含有任何与常用包装材料不相容(不稳定的)药物的体系，正如在此的实施例所述(例如聚乙烯或聚丙烯)。此类药物包括手性药物，例如，头孢曲松，沙利度胺，普萘洛尔，布洛芬，酮洛芬，萘普生，peroxetine，非那甾胺，舍曲林，紫杉醇，特非那丁，维拉帕米，依那普利，赖诺普利，异环磷酰胺，甲基多巴，indacrinone，布比卡因，loxiglumide，氨氯地平，吡啶鎓，levoslmedan，奥丹西隆，沙美特罗，酮咯酸，多沙唑嗪，cisapride，沙丁胺醇，羟丁宁，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂例如氟西汀，氯雷他定，fexofenadine，西替立嗪，福莫特罗，曲坦类例如舒马曲坦，多沙唑嗪，唑吡坦，西布茶明，atorvastatin，纳多洛尔，abacavir，西酞普兰，硝苯地平，格列酮类例如曲格列酮，progliotazone，和罗格列酮，氯氮卓，劳拉西袢，奥沙西泮，羟基安定，奥美拉唑，左氟沙星，卡托普利和地尔硫卓。
应理解，虽然例举实施方式的描述主要涉及含哌醋甲酯、特别是其游离碱形式的透皮系统，本发明还包括任何在水分的存在下形成晶体或降解物的药物。
在此使用的术语＂药物＂具有最广义的可能，并且可以与活性剂、药物、药剂和任何意在提供有益作用的物质(包括治疗、预防、药理学或生理的物质)、化妆品和个人护理制剂，及其混合物互换使用。更加具体地，任何能够产生局部或系统的药理学反应，无论是治疗、诊断、美容或预防性的任何物质，都在本发明的考虑之中。应当注意，药物可以单独地或组合和混合使用。虽然对本发明可以使用的活性剂类型没有限制，但优选在室温下为固体的药物。
含在载体组合物中的活性剂可以是取决于溶解度和预期释放性质的不同形式，例如作为中性分子，分子复合物的组分，和药学可接受盐，游离酸或碱，或其季铵盐。具有所需的保留和释放特性、但在机体pH下容易代谢的药物的简单衍生物例如药学可接受醚、酯、酰胺等，以及酶、前活性形式、前药等均可以使用。
本发明的产品包装应当分隔且保护其内容物免受可能对它们产生不利影响的周围环境因素例如水汽、空气和光影响。用作产品包装的合适包装材料是所属领域熟知的且包括聚乙烯、聚酯、聚丙烯、聚氨酯类、聚烯烃、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚偏乙烯(polyvinylidene)，聚酰胺，醋酸乙烯酯树脂，BAREX，乙烯/醋酸乙烯酯共聚物，乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，金属蒸汽沉积的膜或其片，橡胶片或膜，展开的合成树脂片或膜，无纺织物，箔和纸。此类材料可以单独使用、合用，作为层压片(冷封，热封或用天然或合成粘合剂完全或图案化涂覆)或作为共挤出物使用，只要它们提供对外界环境的所需渗透和屏障性质。
所述的产品包装可以以任何方式成形，并且可以是挠性或刚性的。它可包含沿其所有边缘结合的两片。也可以包含沿其所有边缘折叠且密封，或沿其所有非折叠边缘密封的单片或层压片。可以进一步包含沿一个或多个边缘密封的包或袋。或者，所述的产品包装可以模制或形成为敞开容器的形状，例如管状或盒状，并且由第二片的包装材料制成盖或罩密封在其四周。盖或罩可以由相同或不同的包装材料制成，并且是可反复密封的。当使用一片包装材料作为盖子时，优选具有箔、纸或尼龙的层压片从而为印刷产品信息创造适当的表面且提供足够的不渗水性。密封可以通过任何适当方法完成，例如通过常规封口的加压装置，或者通过激光、加热、超声波、粘合等。
在一个优选实施方式中，所述的产品包装基本上是刚性的且包含形成为开口管状的46密耳聚丙烯基底片18。聚丙烯是相对低廉的材料，可以单独作为一片，易于模制或形成预定形状，并且可再利用。5密耳聚乙烯/箔/尼龙的共延展的层压盖片16随后热封到管开口。可以进一步使用适当包装材料例如聚酯或聚丙烯制成的可重复使用罩从而在取下盖片16之后继续保持该袋装的透皮系统在干燥环境中直至用完该体系的供给。
容器的尺寸应当足以容纳至少供应一个月的袋装透皮系统(即，约30个)且至多三个月的供应。具有约35平方英寸表面积的产品包装优选容纳所述的内容物以及干燥剂材料。
可以使用的干燥剂材料的种类将取决于透皮装置的组成的性质，并且可由所属领域技术人员通过常规试验确定。适合用作干燥剂的材料包括铝、钙、钛、锆、硅、钍、镁和钡的氧化物，氧化铝、氧化铝水合物、天然和合成分子筛、硅胶、沉积的硅石、粘土、高氯酸盐、沸石、天然树胶、硫酸镁或硫酸钙、氯化钙、氯化锂或氯化钴，和碳酸钙。虽然可以使用水分选择性干燥剂材料，例如分子筛，但优选使用基本上防止或控制药物或任何非水高蒸汽压组分或其他赋形剂(例如二醇类)或药物的渗透作用的包装袋。指示剂染料也可以加入到干燥剂材料来监测产品包装储存过程中水分的吸收量。干燥剂材料与具体透皮系统具有适应性或相容性。
可以使用的干燥剂的量将取决于若干因素，包括制备包装袋和产品包装中使用的多种类型的材料的透水性，特定干燥剂材料的水分吸收容量，和该透皮系统的预定保存期。最小使用量是在透皮系统的预定保存期内有效吸收产品包装中的水汽的量，保存期通常为两年，并且达到由于结晶或降解导致的可接受水平的药物损失以便输送治疗有效量的药物。干燥剂应当能够在预定保存期内和产品包装的使用中吸收至少约1.5g-约5g的水分。防止水分污染需要的干燥剂材料的量可以由所属领域技术人员提供常规试验来确定。
在密封于聚丙烯产品包装中的包含在Barex/粘合剂/聚酯层压的热封袋内的含哌醋甲酯透皮系统的包装体系的优选实施方式中，优选的干燥剂材料是约4-5克的硅胶。
适当的干燥剂材料可以以任何方式掺混在产品包装，包括压缩的丸，或密封在贮器例如胶囊、小囊或容器内。任何水汽可渗透的且不与透皮系统的组分或包装袋或产品包装使用的其他材料反应或不对其产生不利影响(例如，通过沥滤或吸收)的材料均适于构成干燥剂贮器。此类材料包括聚乙烯，聚对苯二甲酸乙二酯，聚丙烯，涂覆和非涂覆纸，和穿孔片和层压材料。干燥剂贮器的优选材料是无纺聚烯烃。
可以通过任何适当或常规制造操作和密封法来装载产品包装内容物(即包装袋和干燥剂)来制备所述的包装体系。参考图2表示本发明的一个优选实施方式的产品包装的剖视图，其含有图1的多个袋子9、干燥剂15、基底片18、覆盖片16和可再用盖罩17。
实施例下列方法举例说明如何一般性制备透皮系统，并且具体描述了试验实施例中所述不同包装材料的袋子中使用的透皮系统。
在压敏粘合剂载体组合物中含有游离碱形式的哌醋甲酯且含有分别约50％d-苏型-哌醋甲酯和1-苏型-哌醋甲酯的透皮系统的制备是通过将6.0份哌醋甲酯基质与4.5份的乙基纤维素(Ethocels20，DowChemical Corp.，Midland，Michigan)并混合在22.75份的乙酸乙酯中，随后加入8.6份的聚丙烯酸酯粘合剂(GMS 3067；Solutia Inc.，St.Louis，Missouri)和24.5份的聚硅氧烷粘合剂(BIO-PSA7-4302；Dow CorningCorp.，Midland，Michigan)且充分混合。随后将载体组合物在20密耳下湿法浇铸，用湿的开口棒，在氟碳化合物释放衬层(Scotch Pak1022，3M，Minneapolis，Minnesota)上且经过烘箱蒸发掉挥发溶剂。干燥组合物层压在(聚酯)背膜(Scotch Pak1012，3M，Minneapolis，Minnesota)。载体组合物基于干重计具有的成分浓度，如下所示。
10cm2的透皮系统样本随后被冲模切割且置于2.5in2的热封袋内，该袋子包含下列实施例各自所述的多种材料组合。
实施例1将Barex210的1.25密耳膜加热层压到0.35密耳铝箔上。随后用粘合剂使铝箔与35#Kraft纸粘合(Richmond Technology，Redlands，California制造的层压材料)。
实施例2用尿烷粘合剂与聚酯薄膜层压的Barex210的1.25密耳膜商购为94035且由Lawson Mardon(Shelbyville，Kentucky)销售。
实施例3用粘合剂将Barex210的1.25密耳膜与铝箔层压，其随后用粘合剂层压于聚酯膜，它可商购为90580且由Lawson Mardon销售。
实施例4Barex210的1.25密耳膜(由Greenway Plastics IndustriesCorporation，Wayne，New Jersey提供)。
实施例5与实施例1相同。
实施例6Scotch Pak1012的2.0密耳膜(由3M制造的一种层压于乙烯/醋酸乙烯酯热封层的聚酯膜)。
实施例7Scotch Pax1009的2.0密耳膜(由3M制造的一种层压于铝箔和乙烯/醋酸乙烯酯热封层的聚酯膜)。
实施例8专有层压屏障膜的3密耳膜，可商购为5488-9913且由Kappler Protective Apparel & Fabrics，Inc.(Guntersville，Alabama)销售。
实施例9用丙烯酸酯粘合剂层压于2密耳聚酯膜的Barex210的1.25密耳膜(National Starch and Chemical Corporation，Bridgewater，New Jersey提供的Duro-Tak87-2296)。
实施例10除使用0.92密耳聚酯膜之外与实施例9相同。
实施例11除使用0.2密耳聚酯膜之外与实施例9相同。
实施例12专有层压屏障膜的3密耳膜，可商购为5488-99A且由Kappler Protective Apparel & Fabrics，Inc.销售。
实施例132密耳聚酯膜。
实施例14Barex210的1.25密耳膜热封到袋内，该袋子在2密耳聚酯的热封袋中。
每个样本均含有透皮系统的3个样本随后在80℃烘箱内放置4天来加速老化(即，模拟约2年的保存期储藏)。随后从包装袋取出透皮系统，并且在除去释放衬层后置于酸化甲醇的萃取溶液中。将含该系统的萃取溶液在室温下超声45分钟。此后萃取等份试样且通过高压液相色谱试验判断和测量降解物和活性药物损失的百分比。
对于袋材料采用同样的萃取方法来确定和测量该材料吸收活性药物(即，d-苏型-哌醋甲酯)的量，以mg基于干重计。结果列于表I。
表I
*实施例1用作对照，其在室温下保存4天。
在醋酸乙烯酯的存在下也观察到明显的药物损失。使用Barex和聚酯膜层压片的实施例证实具有良好的时间稳定性。
在置于2.5in2包含实施例10所述材料的热封袋内的25cm2的透皮系统样(制备如上)中测试使用干燥剂控制水分污染引起的降解的作用。
将约40个袋子分别置于两个不允许水汽透过的干燥器内。在一个干燥器中，底部用干燥盐硫酸钙的颗粒铺衬。随后将干燥器置于40℃和75％相对湿度的烘箱内1个月以加速老化。从干燥器取出袋子之后，将三个袋子随机选择且将其中所含的透皮系统在除去释放衬层后置于酸化甲醇的萃取溶液中。含有该系统的萃取溶液在室温下超声45分钟。此后萃取等份试样且通过高压液相色谱测试来测定和测量主要降解物ritalinic酸(RA)和赤式异构体(EI)的百分含量。
利用同样的萃取方法来测定和测量在对照袋子组中三个样本中的主要降解物的量，这些袋子保存冷冻在8℃和2％相对湿度下以减小室温下对降解的敏感性。结果如表II所示。
表II
权利要求
1.一种防止在透皮药物递送系统的载体组合物中的药物降解的产品包装体系，主要由下列组成(a)基本上不能渗透水份的产品包装，包含成形为容器形状的热塑性材料，该容器具有一个开口，并进一步具有基本上不能渗透水份的盖片，该盖片含有同延到所述容器开口且通过加热或粘合剂方式固定在开口边缘的热塑性材料；(b)一种或多种耐儿童使用的优先能渗透水分的袋子，其主要由下列组成(i)腈橡胶改性的丙烯腈-丙烯酸甲酯共聚物的基层；和(ii)通过加热或粘合剂的方式与所述基层结合的第二聚酯层，(iii)在非水载体组合物中含有治疗有效量的哌醋甲酯的透皮系统，该透皮系统密封在耐儿童使用的袋子中；其中耐儿童使用袋子密封在所述产品包装中；和(c)能够在1年的保存期内吸收至少1.5g水分的干燥剂，其中该干燥剂密封在所述产品包装中。
全文摘要
一种在使用之前稳定透皮给药系统的载体组合物中的药物，特别是手性药物或其活性对映体的装置和方法，通过提供防止或控制由某些包装材料和水分污染可能导致的降解反应，同时为该透皮系统提供耐儿童使用包装。
文档编号B65D81/26GK1520373SQ02812630
公开日2004年8月11日 申请日期2002年4月23日 优先权日2001年4月23日
发明者D·P·卡尼奥斯, J·A·曼特尔, P·约翰逊, 李晨生, D P 卡尼奥斯, 惭, 曼特尔 申请人:诺芬药品公司