本发明属于化学药品制剂技术领域，尤其涉及一种注射用磷酸左奥硝唑酯二钠商业化生产的冻干工艺。
技术背景
奥硝唑是目前常用的抗厌氧菌药物，作为继甲硝唑和替硝唑后的第三代抗厌氧菌感染药物，由于其疗效肯定，副作用小，已在临床上取得较好的效果，被广泛认同。而近期的研究表明左旋奥硝唑作为奥硝唑的左旋异构体，其在药效和不良反应方面优于奥硝唑。
但不论是奥硝唑还是左旋奥硝唑，其溶解度较低，并且其溶液仅在酸性环境中稳定。故当需要将奥硝唑/左奥硝唑制成注射用制剂时，会选择将ph值调节到至少4以下以满足其制剂需求。
中国专利(cn200510068419)描述了一种左旋奥硝唑的静脉给药制剂及其制备方法，其描述的静脉注射制剂的ph值为4.0。而通常情况下，较低ph值的注射液对血管的刺激性较大，在使用时容易引起患者的不适，更严重的可能会产生静脉炎。
故临床上需要一种静脉给药的奥硝唑类制剂，其溶剂应为水，ph值应接近人体的环境以提高患者的顺应性。
磷酸左奥硝唑酯二钠为奥硝唑的左旋异构体磷酸酯衍生物的钠盐，药代动力学研究表明磷酸左奥硝唑酯二钠在体内可以迅速分解为左旋奥硝唑，左旋奥硝唑作为有效成分起抗厌氧菌和微生物的药效作用。与奥硝唑/左旋奥硝唑相比，磷酸左奥硝唑酯二钠具有良好的水溶性，其注射制剂的ph值可以更接近人体的生理条件，血管刺激性更小，使用过程中患者的顺应性更好。与此同时，我们也发现磷酸左奥硝唑酯二钠对温度与水分较为敏感，不适于长期贮存和运输，因此需要开发出ph值接近人体生理环境且易于贮存与运输的注射用磷酸左奥硝唑酯二钠制剂以供临床使用。
中国专利(cn200810020928)描述了一种磷酸左奥硝唑酯二钠静脉制剂的制备方法，其描述的静脉制剂为冻干制剂，并公开了冻干工艺
中国专利(cn201510741404)描述了一种磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂及其制备方法，并公开了冻干工艺。
在对工艺进一步研究过程中，我们发现当溶液的ph值调整至更接近人体内环境(如ph5.0～ph5.5左右)时，产品的玻璃化转变温度与崩解温度均较低，若使用现有技术进行商业批量(20l～200l)的生产，我们发现冻干过程易产生如下的问题：
(1)在商业批量的生产中，产品降温至-40℃(磷酸左奥硝唑酯二钠的玻璃化转变温度)需要约2小时，而产品在冻结时，内部温度存在一定的温差(上部较下部温度高，中心较边缘温度高)，2小时的产品降温过程易产生溶质迁移；
(2)产品在降温时出现结晶的过程较为随机，同一层板上不同位置产品的初始冻结温度与时间均有较大的差异，会导致冻结后产品的内部结构产生较大的差异，从而影响产品的最终水分以及均一性；
(3)使用现有技术进行预冻后，产品的塌陷温度约为-29℃(如说明书附图图1所示)，产品在干燥过程中易产生塌陷，阻塞水分升华的通道，使得产品局部产生熔融，影响产品的最终水分以及形态。
这些溶质迁移、一次干燥时间大幅增长、产品残留水分高、水分差异大等现象，导致生产过程能耗大、可控性差，对产品的外观以及稳定性均有不同程度的影响。故生产上需要一种稳定且高效的注射用磷酸左奥硝唑酯二钠冻干工艺。
技术实现要素：
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种注射用磷酸左奥硝唑酯二钠商业化生产的冻干工艺，目的是通过将退火操作引入到现有的冻干工艺中，改善产品在冻干过程中出现的溶质迁移，提升一次干燥速率，得到合格的冻干注射用磷酸左奥硝唑酯二钠。
实现本发明目的的注射用磷酸左奥硝唑酯二钠商业化生产的冻干工艺，按照以下步骤进行：
a.将冻干机的板层温度设置为-10～5℃；
b.将药液分装入西林瓶中，置于冻干机内，在步骤a设定的温度下保温0.5～2小时；
c.将板层温度降低至-35～-50℃，保温1～3小时；
d.将板层温度升高至-30～-20℃，保温2～4小时；
e.将板层温度降低至-40～-50℃，保温2～4小时；
f.开启真空控制，保持真空度在0.1～0.2mbar；
g.将板层温度升至-25～-10℃，保持10～16小时；
h.将板层温度升至0～5℃，保持2～6小时；
i.将板层温度升至20～25℃，保持8～12小时；
j.往箱体内充入氮气，控制箱内压力在800～900mbar，压塞破真空至常压后出箱。
本发明的另一个优选技术方案是：
a.将冻干机的板层温度设置为-10～0℃，
b.将药液分装入西林瓶中，置于冻干机内，在步骤a设定的温度下保温0.5～1小时；
c.将板层温度降低至-45～-50℃，保温1～2小时；
d.将板层温度升高至-30～-20℃，保温2～4小时；
e.将板层温度降低至-45～-50℃，保温2～4小时；
f.开启真空控制，保持真空度在0.1～0.2mbar；
g.将板层温度升至-25～-15℃，保持10～14小时；
h.将板层温度升至0℃，保持2～4小时；
i.将板层温度升至25℃，保持8～12小时；
j.往箱体内充入氮气，控制箱内压力在800～900mbar，压塞破真空至常压后出箱。
其中，步骤b中所述的药液的体积为20～200l。
步骤b中所述的药液的ph值范围在5.0～5.5，优选范围在5.2～5.5。
步骤c、e中所述的降温操作，其降温速率为40～50℃/小时。
步骤g中所述的升温操作，其升温时间为1～2小时。
步骤h中所述的升温操作，其升温时间为4～6小时。
步骤i中所述的保持时间具体为：
(1)保持真空度在0.1～0.2mbar，将板层温度升至25℃，保持2～4小时；(2)保持板层温度为25℃，调整真空度至0.02～0.03mbar，保持6～8小时。
与现有技术相比，本发明的特点和有益效果是：
针对现有冻干工艺存在的问题，我们针对预冻过程进行了研究，结果显示，在预冻过程中采用退火工艺，能够一定程度上提高产品的塌陷温度。在-30℃条件下进行退火，塌陷温度约为-22℃(如说明书附图图图2所示)，较未退火时提升约7℃；在-20℃条件下进行退火，塌陷温度约为-19℃(如说明书附图图3所示)，较未退火时提升约10℃。由此可见，通过退火，磷酸左奥硝唑酯二钠产品的机械强度得到了显著的提高。
同时，退火过程能够强化结晶，改变冰晶形态和大小分布，消除冻结过程中产生的溶质迁移。生产过程中我们发现，未退火产品的水分差异较大，rsd值通常高于10；而采用退火的产品水分差异较小，rsd值通常小于3。退火过程显著改善了产品的均一性。
综上所述，本发明在预冻过程中加入退火工艺能够明显的改善产品在冻干过程中出现的溶质迁移，且一次干燥速率得到明显提升。
由本发明冻干工艺所制备的样品外观完整，疏松不萎缩，水分差异小；并且加入退火工艺后，生产时间较现有技术并无延长，生产能耗亦无增加。
附图说明
图1是使用现有技术进行预冻后-29℃产品塌陷图；
图2是在-30℃条件下进行退火-22℃产品塌陷图；
图3是在-20℃条件下进行退火-19℃产品塌陷图；
图4是本发明实施例1的产品外观图；
图5是对照例2的产品外观图。
具体实施方式
实施例1
本实施例的注射用磷酸左奥硝唑酯二钠商业化生产的冻干工艺，按照以下步骤进行：
(1)配制磷酸左奥硝唑酯二钠药液20l，将ph值调整至ph5.2～ph5.5；
(2)将冻干机的板层温度调整至-10℃；
(3)将药液通过0.22μm滤芯过滤后，灌入西林瓶，半加塞后装入冻干机中；
(4)样品在-10℃保持1h后，调整板层温度，降温至-50℃，降温速率为40～50℃/小时，保持1h；
(5)调整板层温度，0.5h升温至-30℃，保持3h；
(6)调整板层温度，降温至-50℃，降温速率为40～50℃/小时，保持3h；
(7)调整板层温度，1h升温至-20℃，保持12h，真空度0.1～0.2mbar；
(8)调整板层温度，6h升温至0℃，保持2h，真空度0.1～0.2mbar；
(9)调整板层温度，1h升温至25℃，保持2h，真空度0.1～0.2mbar；调整真空度至0.02～0.03mbar，保持8h。
(10)往箱体内充入氮气，控制箱内压力在800～900mbar，压塞破真空至常压后出箱，轧盖后得到样品。
实施例2
本实施例的注射用磷酸左奥硝唑酯二钠商业化生产的冻干工艺，按照以下步骤进行：
(1)配制药液20l，将ph值调整至ph5.0～ph5.1；
(2)将冻干机的板层温度调整至0℃；
(3)将药液通过0.22μm滤芯过滤后，灌入西林瓶，半加塞后装入冻干机中；
(4)样品在0℃保持0.5h后，调整板层温度，降温至-45℃，降温速率为40～50℃/小时，保持2h；
(5)调整板层温度，0.5h升温至-25℃，保持2h；
(6)调整板层温度，降温至-45℃，降温速率为40～50℃/小时，保持3h；
(7)调整板层温度，1h升温至-20℃，保持12h，真空度0.1～0.2mbar；
(8)调整板层温度，4h升温至0℃，保持2h，真空度0.1～0.2mbar；
(9)调整板层温度，1h升温至25℃，保持1h，真空度0.1～0.2mbar；调整真空度至0.02～0.03mbar，保持6h。
(10)往箱体内充入氮气，控制箱内压力在800～900mbar，压塞破真空至常压后出箱，轧盖后得到样品。
实施例3
本实施例的注射用磷酸左奥硝唑酯二钠商业化生产的冻干工艺，按照以下步骤进行：
(1)配制药液200l，将ph值调整至ph5.2～ph5.5；
(2)将冻干机的板层温度调整至0℃；
(3)将药液通过0.22μm滤芯过滤后，灌入西林瓶，半加塞后装入冻干机中；
(4)样品在0℃保持1h后，调整板层温度，降温至-45℃，降温速率为40～50℃/小时，保持2h；
(5)调整板层温度，0.5h升温至-25℃，保持2h；
(6)调整板层温度，降温至-45℃，降温速率为40～50℃/小时，保持3h；
(7)调整板层温度，1h升温至-20℃，保持12h，真空度0.1～0.2mbar；
(8)调整板层温度，6h升温至0℃，保持2h，真空度0.1～0.2mbar；
(9)调整板层温度，1h升温至25℃，保持2h，真空度0.1～0.2mbar；调整真空度至0.02～0.03mbar，保持8h。
(10)往箱体内充入氮气，控制箱内压力在800～900mbar，压塞破真空至常压后出箱，轧盖后得到样品。
对照例1
对照例的注射用磷酸左奥硝唑酯二钠商业化生产的冻干工艺，按照以下步骤进行：
(1)配制药液200l，将ph值调整至ph5.2～ph5.5；
(2)将冻干机的板层温度调整至0℃；
(3)将药液通过0.22μm滤芯过滤后，灌入西林瓶，半加塞后装入冻干机中；
(4)样品在0℃保持0.5h后，调整板层温度，降温至-50℃，降温速率为40～50℃/小时，保持3h；
(5)调整板层温度，5h升温至-20℃，保持22h，真空度0.1～0.2mbar；
(6)调整板层温度，6h升温至0℃，保持2h，真空度0.1～0.2mbar；
(7)调整板层温度，1h升温至25℃，保持2h，真空度0.1～0.2mbar；调整真空度至0.02～0.03mbar，保持8h。
(8)往箱体内充入氮气，控制箱内压力在800～900mbar，压塞破真空至常压后出箱，轧盖后得到样品。
对照例2
对照例的注射用磷酸左奥硝唑酯二钠商业化生产的冻干工艺，按照以下步骤进行：
(1)配制药液200l，将ph值调整至ph5.2～ph5.5；
(2)将冻干机的板层温度调整至0℃；
(3)将药液通过0.22μm滤芯过滤后，灌入西林瓶，半加塞后装入冻干机中；
(4)样品在0℃保持0.5h后，调整板层温度，降温至-50℃，降温速率为20～25℃/小时，保持3h；
(5)调整板层温度，5h升温至-20℃，保持10小时，真空度0.1～0.2mbar；
(6)调整板层温度，6h升温至0℃，保持2h，真空度0.1～0.2mbar；
(7)调整板层温度，1h升温至25℃，保持2h，真空度0.1～0.2mbar；调整真空度至0.02～0.03mbar，保持8h。
(8)往箱体内充入氮气，控制箱内压力在800～900mbar，压塞破真空至常压后出箱，轧盖后得到样品。
对比各工艺所制得样品，结果如下：
对比结果显示，使用退火的工艺进行商业化生产，样品外观完整、疏松，水分残留量低，差异小；并且加入退火工艺后，生产时间较现有技术并无延长，生产能耗亦无增加。
结论：本发明提供的生产工艺可以连续稳定的生产出质量可控的注射用磷酸左奥硝唑酯二钠。