一种差温反应芯片以及控温金属浴的制作方法

本发明涉及生物反应的检测或分析等中使用的试样分析流体芯片和试样分析方法、以及用于试样分析流体芯片的设备。特别是，涉及能够用于蛋白或DNA分析的生物芯片(disposable biochip)及其设备。

背景技术：

生化试剂的保存及反应通常需要满足一定的温度条件，恒温金属浴就是一种为生化试剂的保存及反应进行温度控制的仪器，其广泛应用于各种生化样品的保存、各种酶的保存和反应、核酸和蛋白质的变性处理、PCR反应(聚合酶链式反应)、电泳的预变性和血清凝固等。

目前的恒温金属浴，在结构方面由自上而下依次紧贴的多个装置所组成，包括基座、垫片、升降温部件、散热部件，散热部件的一侧设有电源装置、显示面板，散热部件的另一侧设有一排风扇，排风扇嵌入在机壳中。该现有技术的恒温金属浴在温度调节方面存在缺陷，主要表现为导热均匀性差、升降温速度慢。

(1)导热均匀性差。

由于垫片一般由铝制成，而铝的热传导系数仅为K＝237W/m·K(瓦/米·度)，不能将热量迅速的均匀扩散，因此其导热均匀性不够好；另一方面，基座、垫片、升降温部件、散热部件之间的接触面一般存在空隙，例如若某部件表面凹凸不平，其与上下部件之间就无法完全贴合，未贴合的部分面之间的热量通过导热性能差的空气传递，贴合的部分的热量是通过相互贴合的面的金属传递，那么不同部位的导热效果就会存在较大差异。上述各种原因造成的导热不均匀，使得放置于同一基座中不同位置的试剂的保存或反应条件不一致，导致后续的生化实验无法顺利进行。

(2)升降温速度慢。

此处需要对恒温金属浴的升降温方式作出说明。对一个特定的制冷片而言，不论处于加热还是制冷状态，其上下表面温差的绝对值P是恒定的。现有技术就是通过对制冷片采取不同的通电方式，利用其恒定的温差绝对值来控制对基座的升降温。如需要对基座升温，则对制冷片正向通电，使制冷片的下表面温度低于上表面温度，由于温差恒定，那么通过逐步升高下表面温度，可使上表面温度上升至目标温度；如需要对基座降温，则对制冷片反向通电，使制冷片的上表面温度低于下表面温度，由于温差恒定，那么通过逐步降低上表面温度，可使下表面温度下降至目标温度。

在恒温金属浴的升降温过程中，排风扇的运转可有利于升降温的实现。由于散热片与制冷片接触，其温度与制冷片的下表面温度一致，当排风扇运转时，就会使散热片与外部环境之间形成空气对流，进行热交换。当对基座升温时，需要制冷片的下表面温度升高，若此时制冷片下表面的温度比环境温度低，那么排风扇的运转可以使散热片及制冷片下表面的温度尽快上升至环境温度，因此能提高升温效率；当对基座降温时，需要制冷片的下表面温度降低，若此时制冷片下表面的温度比环境温度高，那么排风扇的运转可以使散热片及制冷片下表面的温度尽快下降至环境温度，因此能提高降温效率。但是现有技术采取在金属浴侧面位置安装一个排风扇的方式，其热交换效率不高，使基座的升降温效率比较低。

除开上述温度调节方面的两点缺陷，现有技术的金属浴在易用性方面也有待改进。由于在对恒温金属浴的基座内的试剂加热时，试剂便会升温，产生蒸汽，蒸汽遇到冷的基座盖时，便会产生大量的蒸汽和冷凝水，当蒸汽形成的冷凝水回流到基座内时，会造成基座内试剂的污染；另一方面，打开基座盖时，基座盖上的冷凝水会顺着基座的边缘流下，造成试剂的浪费，同时，冷凝水流入到基座下方的元件中，会腐蚀设备中的元件、损坏电路，使得恒温金属浴的安全性和使用寿命均得不到保障。

因此需要一种新的差温控温金属浴，能够提高温度调节能力，并增强易用性。

技术实现要素：

本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。

鉴于上述和/或现有差温反应芯片和控温金属浴中存在的问题，提出了本发明。

因此，本发明其中一个目的是提供一种差温反应芯片。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：一种差温反应芯片，其特征在于，包括，一容置空间，设置于第一基材内，所述第一基材包括第一主面和第二主面，该容置空间具有能够对流入其内的溶液在不同高度位置进行不同温度加热的着温端，使得所述溶液在容置空间内部产生对流；一第二基材，设置于所述第一基材的第一主面上，对所述容置空间进行密封。

作为本发明所述的差温反应芯片的一种优选方案，其中：所述容置空间自所述第一主面向第二主面形成，还形成有，一进液端，与所述容置空间相连通，溶液自所述进液端加入至所述容置空间内；以及，一排气端，与所述容置空间相连通，所述容置空间内部的空气通过所述排气端排出。

作为本发明所述的差温反应芯片的一种优选方案，其中：所述进液端通过第一流路与所述容置空间相连通，所述第一流路上设置有第一稀释池，且所述第一稀释池内溶液的最低位置高于所述容置空间内溶液的最高位置。

作为本发明所述的差温反应芯片的一种优选方案，其中：所述排气端通过第二流路与所述容置空间相连通。

作为本发明所述的差温反应芯片的一种优选方案，其中：所述第二流路上设置有第一存储池，所述第一存储池对溢出所述容置空间的溶液进行存储。

作为本发明所述的差温反应芯片的一种优选方案，其中：所述第二流路上还设置有第一显色池，所述溶液充满所述第一存储池后，进入所述第一显色池。

作为本发明所述的差温反应芯片的一种优选方案，其中：所述第一流路上设置有第一拐点，溶液在进入所述容置空间后在所述第一拐点处形成连通器式溶液存留。

作为本发明所述的差温反应芯片的一种优选方案，其中：所述第二流路上设置有第二拐点，溶液在流出所述容置空间后在所述第二拐点处形成连通器式溶液存留。

作为本发明所述的差温反应芯片的一种优选方案，其中：所述第一流路与所述容置空间竖直方向的底端相连通。

作为本发明所述的差温反应芯片的一种优选方案，其中：所述第二流路与所述容置空间竖直方向的顶端相连通。

作为本发明所述的差温反应芯片的一种优选方案，其中：所述第二流路上还设置有第一缓冲池，所述溶液充满所述第一显色池后，进入所述第一缓冲池。

作为本发明所述的差温反应芯片的一种优选方案，其中：所述第二流路上还设置有第一吸收池，所述溶液充满所述容置空间后进入所述第一吸收池。

作为本发明所述的差温反应芯片的一种优选方案，其中：所述第二流路上还设置有第一试纸仓，所述溶液充满所述容置空间后从一端进入所述第一试纸仓，所述第一试纸仓的另一端与所述排气端相连接。

作为本发明所述的差温反应芯片的一种优选方案，其中：所述第一吸收池与第一试纸仓相连通。

作为本发明所述的差温反应芯片的一种优选方案，其中：还包括，一第三基材，设置于所述第一基材的第二主面上，与所述对所述第二基材一起完成对容置空间进行密封。

本发明另一个目的是提供一种差温反应芯片的差温控温金属浴。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：一种差温反应芯片的差温控温金属浴，其特征在于，包括，加热单元，包括通电模块和接触模块，所述接触模块能够区分为与所述着温端形成有高度差的接触，所述通电模块通过向所述接触模块通电进而将电能转化为热能；以及，控温单元，通过对所述通电模块的控制，使得所述接触模块分别形成不同温度的控制。

作为本发明所述的差温控温金属浴的一种优选方案，其中：还包括，入口单元，形成能够容置所述差温反应芯片的空间，使得所述接触模块能够区分为与所述差温反应芯片的着温端形成有高度差的接触。

本发明的有益效果：本发明的提供的差温反应芯片通过多点异温加热，使得加热液体形成对流，大大提高加热速度，再配合多个溶液缓冲结构，保证芯片内溶液流速易控制，避免溶液溢出带来的损失。同时，与其配套使用的差温控温金属浴能够实现对差温反应芯片在不同高度不同位置进行定点加热，实现高效操作。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：

图1为本发明一种实施方式中所述差温反应芯片的整体结构示意图；

图2为本发明第二种实施方式中所述差温反应芯片的整体结构示意图；

图3为本发明第三种实施方式中所述差温反应芯片的整体结构示意图；

图4为本发明第四种实施方式中所述差温反应芯片的整体结构示意图；

图5为本发明贴合所述第二基材的差温反应芯片侧面剖视结构示意图；

图6为本发明第五种实施方式中所述差温反应芯片的整体结构侧视图；

图7为本发明第六种实施方式中所述差温反应芯片的整体结构示意图；

图8为本发明贴合所述第二基材和第三基材的差温反应芯片侧面剖视结构示意图；

图9为本发明一种实施方式中所述差温控温金属浴的整体结构示意图；

图10为图9所示实施方式中所述差温控温金属浴的拆分部分结构示意图；

图11为图9所示实施方式中所述差温控温金属浴的局部结构示意图。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。

其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。

如图1所示，本发明所提供的一种差温反应芯片，其主载体为第一基材800，该基材具有第一主面M和第二主面S，自第一基材800的第一主面M向第二主面S刻蚀，形成有容置空间100，该容置空间100具有能够对流入其内的溶液在不同高度位置进行不同温度加热的着温端101，如此，由于溶液受温不均，不同位置形成温度差，使得溶液在容置空间100内部产生对流。

参见图5，在一个实施方式中，通过第一主面M上的第二基材900形成与与差温反应芯片上的器件的密封。这里所称的“器件”，指的是在第一基材800上形成的容置空间100、进液端200、排气端300、第一流路500或第二流路600等溶液流经或缓存或存储的位置部件。当然，在另一个实施例中，参见图8，也可以通过第一主面M上的第二基材900和第二主面S上的第三基材700一起完成对容置空间100等器件的密封，以实现试剂(或溶液)在芯片内的流动。容置空间100自第一主面M向第二主面S形成，其两端具有不同加热温度的着温端101，如图1所示，通过上下两端不同温度的加热，能够使试剂上下两端密度不同，在加热过程中形成试剂的对流，实现对试剂的快速加热。进液端200与容置空间100相连通，试剂通过进液端200进入到容置空间100，排气端300与容置空间100相连通，容置空间100内的气体通过排气端300排出。

如图2所示，第一流路500一端与容置空间100竖直方向的底端相连通，另一端与进液端200相连通，第二流路600一端与容置空间100竖直方向的顶端相连通，另一端与排气端300相连通。当试剂从进液端200流入，由于第一流路500、第二流路600均为细长结构，试剂流速快不易控制，加入剂量过大甚至可能直接冲出排气端300，造成一定程度的损失。第一流路500上设有第一拐点501，所述“第一拐点501”，从结构上看，即第一流路500的某段形成一定角度的弯曲。试剂进入容置空间100后能在第一拐点501处形成连通器式试剂存留，第二流路600上设有第二拐点603，所述“第二拐点603”，从结构上看，也即第二流路600的某段形成一定角度的弯曲。试剂流出容置空间100后能在第二拐点603处形成连通器式试剂存留，起到良好的缓冲作用，保证试剂流速易控制，避免因试剂溢出而造成的损失。

如图3、7所示，第二流路600上设有第一存储池601，试剂从进液端200流入，流过容置空间100后进入第二流路600时，第一存储池601具有比较大的容积，能够降低试剂流速，防止溢出，同时还可根据第一存储池601中是否有液面，判断是否需要继续添加试剂；第一流路500上还设置有第一稀释池502，第一稀释池502较大的容积，能够进一步增强对添加试剂量的控制，防止试剂溢出。较佳地，第一稀释池502内溶液的最低位置高于容置空间100内溶液的最高位置。如图4所示，第二流路600上还设有第一显色池602，当试剂充满第一存储池601后进入第一显色池602，可应用于观察试剂产生相应的颜色变化，与第一显色池602相连通的第一缓冲池604，第一缓冲池604具有比较大的容积，能够降低试剂流速，起到缓冲作用防止溢出，同时还可根据第一缓冲池604中是否有液面，判断是否需要继续添加试剂。

如图7所示，第二流路600上设有第一吸收池605，试剂充满容置空间100后进入第一吸收池605，同时，第一吸收池605具有比较大的容积，能够进一步起到防止溢出的作用，并且还可根据第一吸收池605中是否有液面，判断是否需要继续添加试剂；第二流路600上还设有第一试纸仓606，试剂充满容置空间100后会流入第一试纸仓606，第一试纸仓606另一端与排气端300相连接，第一试纸仓606内放有预先准备好的试纸条，可对试剂进行快速检测。

差温反应芯片具有：形成有容置空间100的芯片，其通过上下相配合或贴合设置的基材组成。作为基材，只要是不影响试剂的基材就没有特别的限制，特别是，如果使用含有聚丙烯、聚碳酸酯、丙烯酸中的任一种的树脂材料，则能够确保良好的可见光透过性。作为聚丙烯，可以使用均聚丙烯或聚丙烯与聚乙烯的无规共聚物。另外，作为丙烯酸，可以使用聚甲基丙烯酸甲酯、或者可以使用甲基丙烯酸甲酯与其他的甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、苯乙烯等单体的共聚体。另外，使用这些树脂材料的情况下，也可以确保芯片的耐热性和强度。作为除树脂材料以外的材料，可举出铝、铜、银、镍、黄铜、金等的金属材料。使用金属材料时，还在热传导率和密封性能方面优异。而且，通过使反应池的至少一侧基材的保持透明，由此能够从外部进行荧光等的检测和分析。其中，本发明中的“透明”和“光透过性”是指，在检测光的波长区域下的平均透过率为70％以上的情况。如果使用可见光区域(波长350～780nm)的光透过性材料，则易于辨认芯片内的试剂状态，但并不限定于此。

作为形成加样孔、流路和废液部的基材的加工方法，当为树脂材料时，可以采用注塑成型、真空成型等的各种树脂成型方法或机械切割等。当为金属材料时，可通过实施利用较厚基材的研磨加工或蚀刻、在较薄金属片上实施压力加工或拉伸加工而形成。另外，作为芯片100，特别是使用含有聚丙烯、聚碳酸酯、丙烯酸中的任一种的树脂材料时，能够确保良好的光透过性、耐热性和强度。另外，当基材的厚度为50μm～3mm范围时，能够确保良好的光透过性、耐热性和强度，且能够可靠地进行凹部加工。另外，当基材的厚度为10μm～300μm范围时，可以同时满足基材的热传导性和密封性。

作为贴合基材方法，可举出在一个基材上设置作为粘接层的树脂涂层，并使其熔融而粘接两个基材的方法。优选树脂涂层设置在热传导率高的金属材料基材上并进行熔融粘接。作为树脂涂层的材料，可以使用PET、聚缩醛、聚酯或聚丙烯等的树脂材料。当然，还可以采用胶带固定以及石蜡黏合的方式。

在上述的贴合方法中，优选作为基材使用容易进行微细加工且适合荧光测量的光透过性树脂材料，作为基材使用热传导率高、且容易设置树脂涂层并通过熔融粘接进行贴合的金属材料。另外，通过在金属基材表面形成树脂涂层，在选定材料时可以不考虑金属基材自身的耐药品性。

另外，在基材表面形成树脂涂层时，通过作为树脂涂层的底层形成增粘(锚固，anchor)层，由此可采用激光来进行熔融粘接。在增粘层中混合有吸收激光波长光的碳黑(光吸收性材料)，通过照射激光产生热，由此能够对树脂涂层进行熔融粘接。或者，也可以通过在树脂涂层中添加碳黑、或将树脂涂层的表面涂覆为黑色的方式来代替在增粘层中添加碳黑。例如，在照射波长为900nm左右的红外激光二极管的光，也可以有效地熔融树脂涂层。与热熔接不同，激光熔接无需加热芯片，因此，可在几乎不会影响到芯片或被固定在芯片上的试剂的情况下，实施基材的贴合。

参见图7，在使用时，先撕开第二基材900覆盖进液端200和排气端300的部分，使得进液端200和排气端300露出，通过加液枪按压在进液端200上进行定量添加试剂，试剂从进液端200流入，经过第一流路500流进并充满容置空间100，容置空间100内预先放置有固态反应酶，试剂反应酶融合，容置空间100及其他流路中空气经过第二流路600从排气端300排出，再按压第二基材900覆盖住进液端200和排气端300。将芯片放入金属进行孵育，荧光检测装置可以直接对容置空间100内孵育后的试剂进行荧光检测导出反应结果。

再次撕开第二基材900覆盖进液端200和排气端300的部分，通过加液枪按压在进液端200上进行定量添加稀释液，稀释液从进液端200流入，经过第一流路500流向容置空间100，容置空间100中的试剂向前推动，试剂经过第二流路600进入第一存储池601，第一存储池601能够容纳所有的试剂，稀释液也进入第一存储池601，并对试剂进行稀释，继续添加稀释液，被稀释的试剂流进并充满第一吸收池605，停止添加稀释液，第一吸收池605中被稀释的试剂接触第一试纸仓606中试纸的吸水纸端，试纸将被稀释的试剂缓慢吸收，并反应显示检测结果，再按压第二基材900覆盖住进液端200和排气端300。

参见图9～11，该差温反应芯片通过差温控温金属浴进行加热，在一个实施方式中，差温控温金属浴包括，设置有通电模块1001和接触模块1002的加热单元1000，以及通过对通电模块1001的控制，使得接触模块1002分别形成不同温度控制的控温单元2000。接触模块1002能够区分为与着温端101形成有高度差的接触，通电模块1001通过向接触模块1002通电进而将电能转化为热能。该差温控温金属浴还包括，入口单元3000，形成能够容置所述差温反应芯片的空间，将差温反应芯片竖直插入入口单元3000，使得接触模块1002能够区分为与差温反应芯片的着温端101形成有高度差的接触。

由此可见，本发明的提供的差温反应芯片通过多点异温加热，使得加热液体形成对流，大大提高加热速度，再配合多个溶液缓冲结构，保证芯片内溶液流速易控制，避免溶液溢出带来的损失。同时，与其配套使用的差温控温金属浴能够实现对差温反应芯片在不同高度不同位置进行定点加热，实现高效操作。

应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。