一种毛细驱动的芯片自动灌注系统的制作方法

本发明涉及生物芯片系统，尤其是涉及一种基于毛细驱动的可实现细胞及组织营养自动灌注的芯片自动灌注系统。

背景技术：

微流控芯片技术(microfluidics)是把生物、化学、医学分析过程的样品制备、反应、分离、检测等基本操作单元集成到一块微米尺度的芯片上，自动完成分析全过程。由于它在生物、化学、医学等领域的巨大潜力，已经发展成为一个生物、化学、医学、流体、电子、材料、机械等学科交叉的崭新研究领域。生物芯片通常指将微流控技术与生物技术结合，实现在芯片上种植细胞及组织结构，并进行后续的药物筛选、病理等生物医学研究。

传统的以玻璃、石英等材料为基底的微流控芯片，往往使用外置的注射泵等来为微流控芯片提供持续的液体，这是因为传统的微流控芯片无法实现自行的液体流动和输送。纸作为一种优异的分析载体，其自身的毛细现象产生的毛细作用力可以作为液体的驱动力，这也是纸基微流控芯片相较于传统芯片最大的优势。将纸做成具有亲水及疏水的流道结构，即可实现纸基的微流控芯片。2007年，哈佛大学的whitesides小组首次提出了纸基微流控芯片的概念，并成功制作出了能够同时检测蛋白质和葡萄糖的纸芯片，自此，纸基微流控芯片成为新的研究热点，备受国内外学者的关注。纸基微流控芯片具有制作简单、生物兼容性好等优点，目前已在临床诊断、食品安全等领域得到一定的应用。

然而依靠自身毛细驱动力实现芯片上液体输送固然是一大优势，但是毛细驱动存在一个不可避免的缺陷，即无法持续供液。而许多芯片的应用都是基于持续供液实现的，如微混合器、细胞培养、药物筛选等。目前，单纯的纸基微流控芯片还无法完成上述的诸多需要持续供液的应用，这对于纸基微流控芯片的发展推广和市场化是不利的。

技术实现要素：

本发明提供了一种毛细驱动的芯片自动灌注系统，通过集成具有毛细驱动功能的芯片(比如纸基微流控芯片)及为具有毛细驱动功能的芯片所专门设计的供液装置和吸液装置，实现芯片的自动化灌注。

本发明是通过以下技术方案来实现的：

一种毛细驱动的芯片自动灌注系统，包括：

用于盛放实验试剂的供液箱；

用于收集反应后废液的吸液盘，该吸液盘中盛放有吸液材料；

具有毛细驱动功能的芯片，该芯片上设置有反应区以及与反应区连通的进料流道和出料流道；

所述芯片中，进料流道的进料端与供液箱内实验试剂接触，出料流道的出料端与吸液盘的吸液材料接触。

本发明通过具有毛细驱动功能的芯片与吸液材料相配合，可实现持续供液。

作为优选，所述具有毛细驱动功能的芯片为纸基微流控芯片，该纸基微流控芯片通过固定件与所述供液箱相对固定。

作为进一步优选，所述固定件包括：

将芯片顶面向下压紧的微流控芯片压板；

将芯片进料流道的进料端保持在供液箱设定高度的进液固定板。

通过微流控芯片压板防止芯片在竖直方向上发生移动，通过进液固定板防止芯片的进料流道的进料端脱离实验试剂，保证持续供液。

作为优选，还包括：

用于对供液箱提供实验试剂的储液箱；

连接于储液箱与供液箱之间用于输送液体的液体泵；

液位控制器，用于检测供液箱内实验试剂的液位，当所述液位低于设定液位时，启动所述液体泵，对供液箱进行加液。

作为优选，所述供液箱固定在储液箱内部。

作为优选，还包括：

设置在储液箱下方的导轨；

滑动设置在所述导轨上的滑块；

所述储液箱底部与所述滑块相对固定。

采用该技术方案，所述滑块与所述供液箱固定连接，所述滑块可沿着导轨方向往复运动。当供液箱固定在储液箱内部时，先将供液箱与储液箱相互固定，然后再将储液箱底部与滑块相对固定。通过调整滑块的位置，可以实现对供液箱位置的调整，以适应不同尺寸的纸基微流控芯片上的实验。同时，作为优选，所述液体泵同时与所述滑块相对固定，以方便管路的布置。

所述导轨一般为平行设置的两个，所述滑块底部设有与所述导轨配合的导槽或者导块，以实现与导轨的配合。

作为优选，所述储液箱或/和液体泵可通过固定板与所述滑块固定，可通过焊接，螺纹固定或者卡合的方式实现相互固定。

作为优选，所述供液箱与所述储液箱固定连接，可通过焊接、螺纹连接或者卡合连接等实现固定。作为进一步优选，所述储液箱固定在供液箱内部，进一步提高了整个装置的紧凑性，缩小了整体体积。

作为优选，还包括两个固定块，两个固定块分别与所述供液箱的内侧和所述储液箱的内侧固定连接，所述进液固定板与所述供液箱的内侧固定连接。

作为优选，所述液体泵为蠕动泵。所述蠕动泵与所述储液箱固定连接，还包括两个直通接头和硅胶管。所述直通接头共两个，分别与所述蠕动泵的进液口和出液口固定连接。所述硅胶管共两根，第一根硅胶管的一端与直通接头固定连接，直通接头与所述蠕动泵的进液口固定连接，另一端插入所述储液箱与所述固定块固定形成的空间内。第二根硅胶管的一端与另外一个直通接头固定连接，该直通接头与所述蠕动泵的出液口固定连接，另一端插入所述供液箱与所述固定块固定形成的空间内。上述硅胶管也可采用其他材质的管路代替。

作为优选，还包括：

电机，用于驱动吸液盘运动，使得吸液盘中吸附充分的区域脱离芯片，使得未吸附充分的区域与芯片接触；

电机控制板，按照设定时间控制电机工作。

通过电机驱动，使得吸附充分的吸液盘部分及时移走，更换为新的吸附材料。

作为优选，所述吸液盘包括多个盛放吸附材料的盛放槽，多个盛放槽沿吸液盘中心轴对称布置；所述电机的输出轴与盛放槽的中心轴同轴传动；所述电机控制板间隔设定时间转动设定角度。使得吸液材料在充分吸收废液后能够及时得到更换，能够更好的吸收纸基微流控芯片上的废液。

作为优选，所述电机控制板包括电机驱动板和arduino控制板，电机驱动板用于电机的驱动和关闭，arduino控制板用于与电机驱动板相配合，控制按照设定时间驱动电机。电机驱动板和arduino控制板可以集成为一体结构，也可以是单独的部件，各自实现独自的功能。

作为优选，还包括底板；所述电机与所述底板固定连接，所述吸液盘与所述电机的轴固定连接。所述吸液盘与所述供液箱保持相同的高度，所述吸液盘的中心轴线与所述导轨的中轴线垂直相交，即所述吸液盘的中心轴与所述导轨的中轴线的延长线相交，目的是保证吸液盘、芯片和供液箱相互对正。

所述微流控芯片压板与所述储液箱通过卡扣活动连接，所述微流控芯片压板的下表面与吸液盘的上表面相贴合。

作为优选，还包括控制模块底板。所述电机驱动板与所述控制模块底板固定连接，所述arduino控制板与所述控制模块底板固定连接，所述液位控制器与所述控制模块底板固定连接。所述导线共四组，第一组导线连接电机与电机驱动板，第二组导线连接电机驱动板与arduino控制板，第三组导线连接液位控制器与供液箱，第四组导线连接蠕动泵与液位控制器。

作为优选，所述芯片为平列设置的多组，所述吸液盘设有多组盛放吸附材料的盛放槽，分别对应多组芯片，以实现对多组芯片的分别收取。

作为优选，所述芯片为叠置的多个。以实现芯片上的大通量供液。

本发明一种用于纸基微流控芯片的自动化大通量供液装置，在工作时，将纸基微流控芯片的进液口一端浸入供液箱内，用进液固定板将其约束，出液口一端与吸液盘上表面贴合，并用微流控芯片压板将其压紧固定，储液箱内加入足量的实验所需的试剂，吸液盘被分为多个小格，每格均加入足量的吸液材料，该吸液材料多样化，如：医用脱脂棉球、滤纸、硅胶干燥粉等。

本发明通电工作后，通过液位控制器检测供液箱内的试剂液位，当液位低于设定值时，液位控制器控制蠕动泵工作，将储液箱内的试剂通过硅胶管输送入供液箱内，当液位达到设定值时，液位控制器控制蠕动泵停止工作。纸基微流控芯片通过自身的毛细效应，自发的将供液箱内的试剂吸入芯片上进行实验反应。吸液盘内的吸液材料与纸基微流控芯片的出液口相贴合，吸液材料将芯片上的反应后的试剂吸收。arduino控制板控制电机每间隔设定的时间旋转一定的角度，以更换新鲜的吸液材料，使废液的吸收更充分。

本发明公开的一种毛细驱动的芯片自动灌注系统，将纸基微流控芯片的进液口与出液口分别与供液装置和吸液装置相连接，实现芯片上的自动化大通量供液。本发明利用毛细驱动现象在纸基微流控芯片上实现自动化大通量供液，该装置制造成本低廉、制造过程简单，该装置能够弥补纸基微流控芯片本身无法持续供液的缺陷，使纸基微流控芯片能够更快的走出实验室，实现真正意义上的市场化应用。

本发明结构紧凑、制作简单、成本低，能够实现纸基微流控芯片上的自动化持续供液，进一步的，本发明能够叠加多层纸基微流控芯片，实现芯片上的大通量供液，对纸基微流控芯片的发展和市场化有很大的推进作用，在纸基微流控芯片领域有很大的应用潜力。

附图说明

图1为本发明的毛细驱动的芯片自动灌注系统的结构及控制模块示意图；

图2为本发明的供液及吸液结构正视示意图；

图3为本发明的整体结构及控制模块的俯视示意图；

图4为与本发明配合使用的一种纸基微流控芯片结构示意图。

图中，1-蠕动泵，2-第一直通接头，3-第二直通接头，4-第二硅胶管，5-第一硅胶管，6-第一固定块，7-储液箱，8-供液箱，9-微流控芯片压板，10-吸液盘，11-底板，12-电机，13-第一导线，14-第二导线，15-arduino控制板，16-液位控制器，17-控制模块底板，18-电机驱动板，19-第三导线，20-第四导线，21-进液固定板，22-第二固定块，23-导轨，24-滑块，25-纸基微流控芯片。

具体实施方式

下面结合附图进一步说明本发明。

如图1，图2，图3，图4所示，一种毛细驱动的芯片自动灌注系统，包括两部分，一部分为实验部分，该部分固定安装在底板11上；另外一部分是控制部分，该部分安装在控制模块底板上。实验部分主要包括蠕动泵1、储液箱7、供液箱8、纸基微流控芯片25、微流控芯片压板9、吸液盘和电机12。控制部分主要包括arduino控制板15、液位控制器16、和电机驱动板18。

下面对上述各部件之间的固定连接关系做进一步说明：

蠕动泵1与储液箱7固定连接，储液箱7与滑块24固定连接，滑块24卡在导轨23上，导轨23与底板11固定连接，导轨23为平行设置的两个。滑块24能够在导轨23上往复运动。可根据需要滑块24与导轨23之间设置相互固定件，比如可以在滑块上设置定位螺栓，当滑块调整到位后，可通过拧紧定位螺栓，实现滑块与导轨之间的相对定位。储液箱7与供液箱8固定连接，储液箱7内设置有第一固定块6，第一固定块6与储液箱7的内侧一角固定连接，供液箱8内设有第二固定块22，第二固定块22与供液箱8的内侧固定连接，进液固定板21与供液箱的内侧固定连接。

蠕动泵1上固定有第一直通接头2和第二直通接头3。其中第一直通接头2与蠕动泵1的出液口固定连接，第一硅胶管5的一端与第一直通接头2固定连接，另一端插入第二固定块22与供液箱8形成的空间内。第二直通接头3与蠕动泵1的进液口固定连接，第二硅胶管4的一端与第二直通接头3固定连接，另一端插入第一固定块6与储液箱7形成的空间内。

电机12与底板11固定连接，吸液盘10与电机12的轴固定连接。吸液盘10的上表面与供液箱8的上表面处于同一高度，吸液盘10的中心轴线与两个相互平行的导轨23的中轴线垂直相交，即，导轨23的中轴线水平设置，吸液盘10的中心轴线竖直设置。

微流控芯片压板9的一端与储液箱7通过卡扣活动连接，另一端的下表面与吸液盘10的上表面相贴合，将芯片压紧在供液箱8和吸液盘10上。

电机驱动板18与控制模块底板17固定连接，arduino控制板15与控制模块底板17固定连接，液位控制器16与控制模块底板17固定连接。第一导线13的一端与电机12固定连接，另一端与电机驱动板18固定连接。第二导线14的一端与电机驱动板18固定连接，另一端与arduino控制板15固定连接。第三导线19共两根，其中一根的一端与液位控制器16固定连接，另一端与供液箱8固定连接，固定在距离供液箱8的上表面3-5mm处，另一根导线的一端与液位控制器16固定连接，另一端与供液箱8固定连接，固定在供液箱8内侧面的底部。第四导线20的一端与液位控制器16固定连接，另一端与蠕动泵1固定连接。各导线与设备之间的固定连接通常采用焊锡。

如图4所示，为纸基微流控芯片25一种具体结构示意图，纸基微流控芯片25上设有反应区以及与反应区导通的进料流道和出料流道。

本发明的工作过程如下：

将纸基微流控芯片25的一端插入供液箱8中，并用进液固定板21对纸基微流控芯片25进行固定(可采用常见的螺纹固定方式或者卡合固定，比如可采用螺栓进行锁紧)，对纸基微流控芯片25产生约束，防止纸基微流控芯片25的此端由于浮力作用上浮而无法充分接触供液箱8内的试剂，纸基微流控芯片25的另一端与吸液盘10相贴合。微流控芯片压板9压在纸基微流控芯片25上。在储液箱7和供液箱8内分别加入足量的实验试剂，在吸液盘10内加入足量的吸液材料，吸液材料种类多样化，如：医用脱脂棉球、滤纸、硅胶干燥粉等。纸基微流控芯片25的一端与供液箱8内的试剂充分接触，凭借纸基微流控芯片25本身的毛细效应，将供液箱8内的试剂吸到纸基微流控芯片25的流道内，流经反应区域后，反应后的废液从纸基微流控芯片25的另一端流出，吸液盘10内的吸液材料将废液从纸基微流控芯片25上吸走。该过程形成了纸基微流控芯片上的自动化持续供液。

其中，第三导线19共有两根，被作为液位传感器，分别固定在供液箱8的不同位置，在两个第三导线19之间形成电阻信号，当液位高于较高的第三导线时，两根导线之间的电阻较小，当较高的第三导线暴露在空气中后，两根导线之间的电阻瞬间增加，液位控制器16根据电阻信号的变化实现对液位的控制。当供液箱8内的试剂液位低于设定液位时，也即当供液箱8内的试剂液面低于较高的第三导线19时，液位控制器16控制蠕动泵1的电源接通，蠕动泵1开始工作，将储液箱7内的试剂通过第一硅胶管5和第二硅胶管4输送到供液箱8内。

当供液箱8内的试剂液位达到设定的液位时，也即当供液箱8内的试剂液面没过第三导线19的两根导线时，液位控制器16切断蠕动泵1的电源，蠕动泵1停止工作，试剂停止输送。

吸液盘10大致呈圆形布置，吸液盘10内被分成多个小格，每个小格内的吸液材料均能与纸基微流控芯片25的下表面相贴合。arduino控制板15控制电机12每间隔一定的时间旋转一定的角度，使得吸液材料在充分吸收废液后能够及时得到更换，能够更好的吸收纸基微流控芯片25上的废液。

图4中的纸基微流控芯片25仅作为一个示范例子，本发明适用于多种不同结构的纸基微流控芯片。本发明能够实现芯片上的大通量持续供液，只需将多个纸基微流控芯片叠加排列。供液箱8和储液箱7与吸液盘10之间的相对位置可以通过滑块24进行调节，以适应不同尺寸的纸基微流控芯片上的实验。

本发明的吸液盘为模块化设计，吸液盘的结构能够根据不同的实验需求进行不同的设计。如：当实验需要分别收集三通道的纸基微流控芯片上每个通道内的废液时，可以将吸液盘设计成3*2的长方体格子，三个并排的格子分别吸收来自三个通道的废液。