本实用新型涉及一种药物制粒装置，具体涉及一种微晶种制备装置，尤其涉及一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种的装置。
背景技术：
在活性药物成分 (API) 的生产过程中，添加晶种是普遍使用的手段来保证结晶过程的高重复性，而微晶种由于其具有更小的颗粒和更大的比表面积，则更利于晶体生长。制备微晶种可使用干式研磨法（干磨）和湿式研磨法（湿磨）两种方法。干磨常常存在粉尘控制的问题。湿磨可避免这个问题，中国专利申请CN200780009100.9公开了一种通过微研磨和在微晶种上结晶生产结晶有机微粒组合物的方法和设备及其应用，但该专利申请采用的湿磨法需要两个反应釜，包括一个结晶釜，一个合适大小的晶种制备釜。根据工艺的需要先在晶种制备釜中加入一定量的晶种和反溶剂，经过湿磨得到微晶种悬浮液，再将微晶种悬浮液转移到已经储有API溶液的结晶釜中。由于不同结晶过程中晶种量和悬浮液的体积要求的差别可能较大，这对结晶车间里两个釜大小的匹配要求较高。而且不管干磨或者湿磨都可能面临储存大量晶种（高达20%）的问题。本领域亟需解决以上问题。
技术实现要素：
本实用新型要解决的技术问题是提供一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种的装置，该装置是结合了添加干晶种和湿磨的方法，从而达到简化制备含有大量微晶种的微晶种悬浮液的生产设备的目的，并且不受结晶釜大小限制，灵活性较高。同时还减少储存和添加大量晶种的需要。
为解决上述技术问题，本实用新型采用如下技术方案：
本实用新型提供一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种的装置，包括串联成一个循环回路的结晶釜、循环泵和湿磨机。
作为本实用新型优选的技术方案，所述结晶釜的一端与所述循环泵通过管道相连，另一端与湿磨机通过管道相连；所述循环泵与所述湿磨机通过管道相连。
作为本实用新型优选的技术方案，所述结晶釜的顶部设有加料口。
作为本实用新型优选的技术方案，所述结晶釜、循环泵和湿磨机的循环方向为：从结晶釜底部、到循环泵、到湿磨机、再到结晶釜顶部。
作为本实用新型优选的技术方案，所述结晶釜底部出料口管道上设有玻璃透明视镜。
作为本实用新型优选的技术方案，所述结晶釜内或所述循环回路中设有在线颗粒度分析仪探头。
与现有技术相比，本实用新型的有益效果是：本实用新型仅使用一个结晶釜就能制备微晶种并完成结晶，达到简化制备含有大量微晶种的微晶种悬浮液的生产设备的目的。在省略了晶种制备釜的使用的同时，依然能够产生含有大量微晶种的悬浮液来达到促进晶体生长和控制晶体大小的目的，不受结晶釜大小限制，灵活性较高。而且也减少了储存和添加的大量晶种的需要。本实用新型大大降低了生产成本，简化了制备步骤，有效克服了传统湿磨法需要两个反应釜存在的缺陷。
附图说明
下面结合附图和实施例对本实用新型进一步说明。
图1为本实用新型一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种的装置的结构示意图。
图中附图标记说明如下：
1为结晶釜，2为循环泵，3为湿磨机，4为加料口。
具体实施方式
现在结合附图对本实用新型作进一步详细的说明。这些附图均为简化的示意图，仅以示意方式说明本实用新型的基本结构，因此其仅显示与本实用新型有关的构成。
参照图1，本实用新型一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种的装置，包括结晶釜1、循环泵2和湿磨机3，将结晶釜1、循环泵2和湿磨机3串联成一个循环回路，循环方向为：结晶釜1底部、循环泵2、湿磨机3、再到结晶釜1顶部。结晶釜1的一端与循环泵2通过管道相连，另一端与湿磨机3通过管道相连；循环泵2与湿磨机3通过管道相连。结晶釜1的顶部设有加料口4。结晶釜1底部出料口管道上设有玻璃透明视镜，或者结晶釜1内或所述循环回路中设有梅特勒-托利多的在线颗粒度分析仪（FBRM）探头。
本实用新型一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种装置的使用方法，包括如下步骤：
（1）向结晶釜1中加入活性药物成分X粗品的溶液或加入X粗品和适量良溶剂，搅拌使其溶解制成溶液；良溶剂指的是化合物在其中有高溶解度的溶剂（可以是水或各种有机溶剂），相应的反溶剂就是化合物在其中溶解度低的溶剂。
（2）然后通过降温、蒸发溶剂或加入适量反溶剂使过饱和度达到一定值（例如，2-30%的过饱和度）但并不产生自发结晶（即过饱和度不超过介稳区宽度），此时的过饱和度决定了第（4）步湿磨后微晶种的总量，具体数值应由工艺研发决定以确保产品的粒度大小和分布达到要求；
（3）然后从加料口4加入质量百分比<1%（例如0.5%）的固体晶种诱导结晶；所述质量百分比是晶种质量相对于含量校正的X粗品质量的百分比；文中提到的晶种比例全部是晶种质量相对于含量校正的X粗品质量的百分比。
（4）开启循环泵2和湿磨机3，此时可通过结晶釜1底部出料口管道上所设玻璃透明视镜或梅特勒-托利多的在线颗粒度分析仪（FBRM）观察到逐渐有大量微晶种产生形成悬浮液。FBRM探头可安装在结晶釜内也可安装于循环回路中，用于跟踪微晶种生成的数量和粒径。由于晶种是晶体生长的模板，晶种的粒度大小和总量对产品粒度大小和分布有很大影响。工艺研发时可通过调整晶种粒度大小和总量来开发能够生产出产品粒度大小和分布符合要求的工艺。生产时在悬浮液形成后取样确认微晶种大小符合工艺要求。关闭结晶釜1底阀，用氮气从结晶釜1出口处吹扫循环管路将悬浮液全部转移回结晶釜1。微晶种总量由第（2）步的过饱和度决定，且可轻易达到10%以上。如需要更大量的微晶种（即需要的晶种量超过介稳区宽度可提供的过饱和度），可在加入少量固体晶种（如质量百分比为0.5%）并待过饱和度完全释放后通过降温、蒸发溶剂或添加反溶剂继续结晶过程直至产生足够的固体总量以作为晶种，然后此时再开启循环泵2和湿磨机3，将产生的固体全部研磨成粒度大小符合要求的微晶种。
（5）继续降温、蒸发溶剂或添加反溶剂至结晶终点晶体全部析出。过滤，洗涤X湿品，干燥以得到最终X微晶种产品。步骤（2）降温、蒸发溶剂或加入适量反溶剂而产生的过饱和度决定了微晶种总量的多少，步骤（5）继续降温、蒸发溶剂或把剩下的反溶剂加完。
为了能够更清楚地理解本实用新型的技术内容，特列举以下具体实施例详细说明。然而，具体实施例仅仅是用于举例说明，而不是对本实用新型的限制。
实施例
实施例1：
本实施例采用阿司匹林为模型化合物，利用本实用新型所描述的装置和方法以控制结晶得到的产品的粒度大小，具体过程如下：首先将阿司匹林溶于70°C的乙醇/水（体积比3/5）混合溶液中，冷却至55°C并加入相对粗品质量0.5%的晶种（250-500微米），保持2小时待固体析出、过饱和度完全释放。开启循环泵和湿磨机一段时间后，关闭结晶釜底阀，待管路中浆液全部转移回结晶釜，此时得到的浆液即为微晶种悬浮液。继续降温至25°C，保持4小时后过滤。由此方法可得到100-200微米的阿司匹林产物。比晶种的晶粒较小且分布更窄。
实施例2：
本实施例采用阿司匹林为模型化合物，利用本实用新型所描述的装置和方法以控制结晶得到的产品的粒度大小，具体过程如下：首先将阿司匹林溶于70°C的乙醇/水（体积比3/5）混合溶液中，冷却至55°C并加入相对粗品质量0.5%的晶种（250-500微米），保持2小时待固体析出、过饱和度完全释放。缓慢降温至35°C，开启循环泵和湿磨机一段时间后，关闭结晶釜底阀，待管路中浆液全部转移回结晶釜，此时得到的浆液即为微晶种悬浮液。继续降温至25°C，保持4小时后过滤。由此方法可得到50-130微米的阿司匹林产物。比晶种的晶粒较小且分布更窄。
实施例3：
本实施例采用阿司匹林为模型化合物，利用本实用新型所描述的装置和方法以控制结晶得到的产品的粒度大小，具体过程如下：首先将阿司匹林溶于45°C的丙酮中，加入实际总用量20%的水（水的实际总用量为27L/kg阿司匹林）作为反溶剂使溶液产生过饱和度，相对粗品质量0.5%的晶种（250-500微米），开启循环泵和湿磨机一段时间后，关闭结晶釜底阀，待管路中浆液全部转移回结晶釜，此时得到的浆液即为微晶种悬浮液。继续添加剩下的80%水，然后降温至25°C，保持4小时后过滤。由此方法可得到50-150微米的阿司匹林产物。比晶种的晶粒较小且分布更窄。