晶析装置和晶析方法与流程

[0001]
本发明涉及从原料液连续地得到目标物质的结晶的技术。


背景技术：

[0002]
在医药品等精细化学的制造工艺中，作为从原料液得到目标物质的结晶的方法采用晶析。
[0003]
例如，在贫溶剂晶析中，对溶解有目标物质的原料液混合使目标物质的溶解度降低的贫溶剂，使目标物质的结晶在所得到的混合液中析出。另外，在反应晶析中，通过对含有原料物质的原料液混合与原料物质反应而生成溶解度更小的目标物质的反应液，使目标物质的结晶析出。
[0004]
目前，在贫溶剂晶析(以下，为了便于说明，仅提及贫溶剂晶析，但反应晶析的情况也相同)中，采用对收纳在处理容器内的原料液滴加贫溶剂，在处理容器内得到目标物质的结晶的批次式的工艺。
[0005]
但是，批次式的工艺中，原料液的投入、使结晶析出后的混合液的取出等切换操作繁杂，生产成本容易增大。
[0006]
例如，非专利文献1中，作为现有技术，提到了进行在搅拌槽内完全混合的浆料(混合液)的抽出的msmpr(mixed suspension mixed product removal，混合悬浮混合排出)工艺。但是，msmpr存在结晶的大小的分布容易变宽、难以得到高浓度的结晶、并且容易引起堵塞或结晶的附着的问题。
[0007]
另外，非专利文献1中记载了在管径为1mm左右的微流路的管路内将原料液和贫溶剂混合的微型反应器。另一方面，从商业的观点考虑，要求实现能够使处理量变得更多的连续晶析。
[0008]
现有技术文献
[0009]
非专利文献
[0010]
非专利文献1：“利用微流路的有机物的连续晶析技术”、化学工学、公益社团法人化学工学会、2015年、第79卷、第12号、p.909-911


技术实现要素：

[0011]
发明要解决的技术问题
[0012]
本发明基于这样的背景提出，提供一种连续地实施贫溶剂晶析或反应晶析的技术。
[0013]
用于解决技术问题的技术方案
[0014]
本发明的晶析装置的特征在于，具有：
[0015]
处理容器，在上述处理容器中进行用于使目标物质的结晶析出的处理；
[0016]
多孔膜，设置为将上述处理容器内划分为第一流通空间和第二流通空间，并且上述多孔膜形成有使液体通过的多个细孔；
[0017]
原料液供给部，对上述第一流通空间连续地供给含有上述目标物质、或者成为该目标物质的原料的原料物质的原料液；
[0018]
处理液供给部，将处理液以该处理液通过上述多孔膜进入上述第一流通空间的压力对上述第二流通空间连续地供给，上述处理液为使上述目标物质相对于通过上述处理液与上述原料液混合而得到的混合液的溶解度降低的贫溶剂，或者为与上述原料物质反应而生成相对于上述混合液的溶解度比上述原料物质小的目标物质的反应液；
[0019]
抽出部，从上述第一流通空间连续地抽出上述原料液和上述处理液的混合液；
[0020]
熟化部，使上述目标物质的结晶从通过上述抽出部抽出的混合液中析出、生长。
[0021]
上述晶析装置也可以具有以下的特征。
[0022]
(a)上述熟化部由使从上述抽出部抽出的混合液流通的管路构成。
[0023]
(b)上述原料液供给部和上述处理液供给部分别设置于从上述处理容器的上部侧进行上述原料液或上述处理液的供给的位置，上述抽出部设置于从上述处理容器的下部侧抽出上述混合液的位置。或者，上述原料液供给部和上述处理液供给部分别设置于从上述处理容器的下部侧进行上述原料液或上述处理液的供给的位置，上述抽出部设置于从上述处理容器的上部侧抽出上述混合液的位置。
[0024]
(c)具有：气液分离部，比上述第一流通空间和上述第二流通空间设置于上方位置，由用于收集与上述原料液或处理液一起带入的气泡、并将其从液体分离的容器构成；传感器部，检测气泡在上述气液分离部内从液体分离而形成的气体蓄积部与液体的界面高度；排气部，在由上述传感器部检测的界面高度成为预先设定的界面高度以下时，排出上述气体蓄积部的气体。
[0025]
(d)在将设置有上述多孔膜的上述处理容器、上述原料液供给部、上述处理液供给部、上述抽出部和上述熟化部的组称为晶析模块时，将多组上述晶析模块串联连接，在串联连接的第二组以后的上述晶析模块中，代替上述原料液供给部，供给从一个上游侧的组的晶析模块的熟化部流出、且将析出的结晶除去后的混合液作为原料液。
[0026]
(e)具有对上述混合液进行冷却的冷却部。此时，上述冷却部设置于上述熟化部。
[0027]
(f)具有混合促进部，促进在上述第一流通空间内流通的混合液的混合。
[0028]
(g)上述贫溶剂含有能够通过上述多孔膜的细孔的上述目标物质的微细结晶。或者，上述原料液含有上述目标物质的微细结晶。
[0029]
发明的效果
[0030]
本发明由于对在处理容器内的第一流通空间流动的原料液经由多孔膜混合处理液，因此，能够使目标物质的结晶在从处理容器连续地抽出的混合液中析出。
附图说明
[0031]
图1是实施方式的晶析装置的结构图。
[0032]
图2是设置于上述晶析装置的处理容器的纵剖侧视图。
[0033]
图3是上述处理容器的作用图。
[0034]
图4是升流式晶析装置的结构图。
[0035]
图5是串联连接式晶析装置的结构图。
[0036]
图6是具备冷却部的晶析装置的结构图。
[0037]
图7是具备混合促进用超声波振子的处理容器的纵剖侧视图。
[0038]
图8是第一变形例的处理容器的纵剖侧视图。
[0039]
图9是第二变形例的处理容器的纵剖侧视图。
[0040]
图10是第三变形例的处理容器的纵剖侧视图。
[0041]
图11是示出从盐水-乙醇混合液中的食盐的连续晶析的结果的显微镜照片。
[0042]
图12是用于从乙酰氨基酚-水-ipa混合液中的乙酰氨基酚的连续晶析的晶析装置的结构图。
[0043]
图13是示出上述乙酰氨基酚的连续晶析的结果的显微镜照片。
具体实施方式
[0044]
以下，参照附图对连续实施贫溶剂晶析的晶析装置的实施方式进行说明。
[0045]
图1是从处理容器2的上部侧供给原料液、且将对该原料液混合贫溶剂而得的混合液从处理容器2的下部侧抽出的降流式晶析装置的结构例。
[0046]
本例的晶析装置具有：原料液供给部11，进行原料液101的供给；贫溶剂供给部(处理液供给部)12，进行作为处理液的贫溶剂102的供给；处理容器2，进行该原料液101和贫溶剂102的混合；熟化部，使目标物质的结晶从通过处理容器2抽出的混合液中析出、生长。
[0047]
原料液供给部11具有蓄积原料液101的原料液罐114、和用于将从该原料液罐114抽出的原料液101向处理容器2供给的原料液供给管线110。在原料液供给管线110上，从上游侧依次设置有隔膜泵111、压力计112、开闭阀113。
[0048]
贫溶剂供给部12具有蓄积贫溶剂102的贫溶剂罐124、和用于将从该贫溶剂罐124抽出的贫溶剂102向处理容器2供给的贫溶剂供给管线120。在贫溶剂供给管线120上，从上游侧依次设置有隔膜泵121、压力计122、开闭阀123、处理容器2内的压力监视用压力计125。
[0049]
处理容器2例如由直管构成，将管轴朝向垂直方向配置。如图1、2所示，原料液供给管线110的末端部经由后述的排气部22与处理容器2的上端部连接。另一方面，贫溶剂供给管线120的末端部与处理容器2的上部侧的侧面连接。
[0050]
在本例的处理容器2内配置有成型为比处理容器2直径小的直管形状的多孔膜21。多孔膜21将处理容器2内的空间划分为多孔膜21的内侧的第一流通空间201、以及处理容器2的内周面与多孔膜21的外周面之间的第二流通空间202。
[0051]
从原料液供给管线110供给的原料液101流入第一流通空间201的上部侧。从贫溶剂供给管线120供给的贫溶剂102流入第二流通空间202的上部侧。
[0052]
多孔膜21能够利用由多孔玻璃或多孔陶瓷、多孔高分子等各种材料构成的膜。例如，多孔膜21能够使用平均细孔径在0.01～50μm的范围的膜。另外，更优选使用平均细孔径在0.01～10μm的膜。多孔膜21的细孔径分布例如能够通过压汞法或气体吸附法测定。
[0053]
具备上述构成的多孔膜21使供给到第二流通空间202侧的贫溶剂经由多数形成于多孔膜21的细孔向第一流通空间201侧通过，发挥将原料液和贫溶剂混合的作用。
[0054]
考虑到多孔膜21的压力损失，在贫溶剂供给管线120上设置于开闭阀123的下游侧的压力计125用于将第二流通空间202的压力保持在比第一流通空间201高的压力。通过进行第二流通空间202的压力管理，能够防止原料液从第一流通空间201侧向第二流通空间202侧的倒流。
[0055]
另外，能够形成在后段使用图3进行说明的贫溶剂的浓度分布的情况下，也能够使用平均细孔径大于50μm的多孔膜21。作为构成这样的多孔膜21的材料，能够例示烧结金属。
[0056]
接着，对排气部22的结构进行说明。有时从原料液供给管线110或贫溶剂供给管线120与各液体(原料液101、贫溶剂102)一起带入的气泡积存于处理容器2内，形成气体蓄积部。这种情况下，与气体蓄积部相接的部分的多孔膜21不能发挥将原料液和贫溶剂混合的功能。因此，利用排气部22，将带入处理容器2内的气体向外部排出。
[0057]
如图2所示，排气部22具有：t型连接部221，连接原料液101的下游端部和处理容器2的上端部；气液分离部222，其为与从t型连接部221的侧面分支的分支管221a连接的容器；液面计223，其为测定气液分离部222内的液面高度(气体蓄积部与液体的界面高度)的传感器部；阀控制器224，基于利用液面计223得到的液面高度的检测结果，执行脱气阀225的开闭。
[0058]
气液分离部222比第一流通空间201和第二流通空间202设置于上方位置。液面计223例如由超声波物位传感器构成。阀控制器224被配置为当由液面计223检测的液面高度成为预先设定的液面高度以下时，打开脱气阀225，将气体蓄积部的气体向外部排出。
[0059]
回到处理容器2侧的说明，在处理容器2的下端部连接有用于从第一流通空间201连续地抽出原料液101和贫溶剂102的混合液的抽出管线230。在抽出管线230上，从上游侧依次设置有压力计231、针阀232。这些抽出管线230、压力计231、针阀232相当于本例的抽出部23。
[0060]
针阀232的下游侧的抽出管线230的管路构成熟化管(熟化部)3，该熟化管(熟化部)3使上述混合液流通，以达到目标物质的结晶从原料液和贫溶剂的混合液中析出为止的时间(引导时间)、从混合液析出的结晶生长至所期望的结晶直径为止的时间。
[0061]
熟化管3的长度没有特别限定，考虑混合液的流量、和上述引导时间以及结晶的生长所需的时间，例如设定为数十厘米～十数米左右。图1中示出了蜿蜒配置的熟化管3，但熟化管3例如也可以将熟化管3卷绕在圆筒状的保持部件上(参照后述图6所示的熟化管3向冷却部32的卷绕)。
[0062]
熟化管3的下游端部设置有固液分离部31，该固液分离部31例如通过组合固液分离用过滤器和吸气器而构成，用于将混合液分离成结晶和废液。
[0063]
对具备以上说明的构成的晶析装置的作用进行说明。
[0064]
首先，打开开闭阀113，驱动隔膜泵111，将原料液罐114内的原料液101以规定流量连续地向处理容器2供给。与该动作并行地，打开开闭阀123，驱动隔膜泵121，将贫溶剂罐124内的贫溶剂102以规定流量连续地向处理容器2供给。
[0065]
从原料液供给部11供给的原料液101从上部侧向下部侧(沿着多孔膜21的一面侧)在第一流通空间201内流通。并且，从贫溶剂供给部12供给的贫溶剂102从上部侧向下部侧(沿着多孔膜21的与一面侧相反的相反面侧)在第二流通空间202内流通。另外，将来自贫溶剂供给部12的供给压力调整为比多孔膜21的压力损失高，由此，在第二流通空间202内流通的贫溶剂102从多孔膜21的外表面的各位置通过多孔膜21内而流入第一流通空间201内(参照图3中虚线的箭头)。
[0066]
其中，多孔膜21的细孔径分布在多孔膜21的面内是均匀的，因此，贫溶剂102从多孔膜21的面内的各位置以大致相同的流速流入第一流通空间201内。其结果，如在图3中一
并记载的那样，形成各高度位置的混合液中的贫溶剂102的平均浓度从第一流通空间201的上部侧向下部侧连续地变高的浓度分布(图3中示出贫溶剂的浓度成比例地增加的例子)。
[0067]
另一方面，滴加贫溶剂102、并使用搅拌叶片等将其与原料液101混合的现有的msmpr工艺中，在进行滴加的位置局部地形成贫溶剂102成为高浓度的区域，有时难以形成均匀大小的结晶。而为了抑制这种高浓度区域的形成而减少贫溶剂102的滴加量时，难以增加处理量。
[0068]
关于这一点，由于在本例的晶析装置中，从多孔膜21的面内的各位置均匀地供给贫溶剂102，因此，难以形成贫溶剂的供给量仅在多孔膜21的面内的局部区域变多的供给量分布。特别而言，本例中使用平均细孔径在0.01～50μm的范围的多孔膜，更优选使用平均细孔径为0.01～10μm的多孔膜。通过使用具有这种特性的多孔膜21，与包含较大的细孔的多孔膜21相比，能够抑制局部地大量供给贫溶剂的情况，因此，能够精密地控制目标物质的结晶直径等。
[0069]
这样，从第一流通空间201的上部供给的原料液101和通过了多孔膜21的贫溶剂102被混合，将目标物质的溶解度降低了的混合液从第一流通空间201的下部侧连续地抽出到抽出管线230。另外，原料液101中也可以含有目标物质的微细结晶(晶种)。
[0070]
其中，从通过混合贫溶剂使混合液中的目标物质的浓度达到饱和状态直至目标物质的结晶开始析出为止，需要经过一定程度的时间，将该时间称为引导时间。例如，在引导时间短的情况下，有时也会在第一流通空间201内在混合液中析出结晶。即使在这种情况下，通过在第一流通空间201内形成混合液从上部侧向下部侧流动的降流，也容易从第一流通空间201内排出结晶。
[0071]
另外，对排气部22的作用也进行说明，即使在从原料液供给管线110与原料液101一起带入了气泡的情况下，该气泡也在处理容器2、t型连接部221内上升而流入气液分离部222。并且，在从贫溶剂供给管线120与贫溶剂102一起将气泡带入了第二流通空间202内的情况下，该气泡通过多孔膜21流入第一流通空间201内后，流入气液分离部222。
[0072]
这样，在气液分离部222内形成气体蓄积部，当通过液面计223检测的液面高度成为预先设定的高度以下时，执行通过阀控制器224打开脱气阀225的动作。其结果，积存于气液分离部222内的气体排出到外部，由此，抑制处理容器2内的气体蓄积部的形成，从而能够利用多孔膜21的全表面实施原料液101和贫溶剂102的混合。
[0073]
从处理容器2流出的混合液通过设置于抽出管线230的针阀232而流入熟化管3侧。此时，当由于在第一流通空间201内析出的目标物质的结晶而发生了针阀232的堵塞时，会以压力计231的压力上升而检测到，因此，能够通过停止隔膜泵111、121来避免设备损坏。
[0074]
在流入熟化管3的混合液在熟化管3内流通的过程中，经过引导时间，从而目标物质的结晶析出，进而生长。另外，经过引导时间时的结晶有时小到无法目测。因此，有时难以在第一流通空间201－抽出管线230－熟化管3中的任一位置严格地特定“经过了引导时间”。关于这一点，本例的晶析装置中，只要至少不使针阀232堵塞的情况下，混合液流入熟化管3侧且能够在熟化管3内使结晶生长，就可以说熟化管3起到了“使目标物质的结晶析出、生长”的作用。
[0075]
在熟化管3内析出、生长的目标物质的结晶在固液分离部31从液体分离，收纳到接受容器4中。另外，分离了结晶的液体作为废液处理。
[0076]
根据本实施方式的晶析装置，具有以下的效果。对在处理容器2内的第一流通空间201中流通的原料液101，经由多孔膜21混合贫溶剂102，因此，能够在从处理容器2连续地抽出的混合液中使目标物质的结晶析出。
[0077]
其中，“连续地供给”原料液101或贫溶剂102的操作中，除了以恒定流量连续地供给这些液体101、102的情况之外，还包括断续地反复进行以规定流量供给和停止、以及供给量的增减的情况。另外，关于“连续地抽出”混合液的操作也是，除了以恒定流量连续地抽出混合液的情况之外，还包括以一定间隔断续地反复进行以规定流量抽出和停止、以及抽出量的增减的情况。
[0078]
另外，设置于处理容器的后段的熟化部不限于图1等所示的由熟化管3构成的情况。例如，也可以在针阀232的下游侧配置收纳混合液的容器，将该容器作为熟化部使目标物质的结晶析出、生长，之后进行结晶和废液的固液分离。
[0079]
进而，参照图4～10，对晶析装置、处理容器2的变更进行说明。图4～10中，对于与使用图1～3说明的例子共同的结构要素，标注与在这些图中使用的符号共同的符号。
[0080]
图4是从处理容器2的下部侧供给原料液101和贫溶剂102、并且从上部侧抽出混合液的升流式晶析装置的结构例。本例中，对处理容器2的下端部连接原料液供给管线110的末端部，并且对处理容器2的下部侧的侧面连接贫溶剂供给管线120的末端部。另一方面，对处理容器2的上端部(设置有排气部22的情况下，t型连接部221的上端部)连接抽出管线230。
[0081]
例如，对作为含有目标物质的水溶液的原料液101混合比重比原料液101小的液体(例如乙醇)作为贫溶剂102的情况下，有时，在第一流通空间201内从下部侧向上部侧形成混合液的流动，更容易进行原料液101和贫溶剂102的混合。因此，在上述的第一流通空间201内的结晶的析出及其堆积问题小的情况下，也可以采用图4所示的升流式晶析装置。
[0082]
图5是将由处理容器2和熟化管3的组构成的晶析模块1a、1b串联连接2组而得的晶析装置的结构例。该例中，通过上游侧的晶析模块1a回收目标物质的结晶后的液体经由连结管线130再次作为原料液101供给至下游侧的晶析模块1b。在晶析模块1b中，对该原料液101进一步混合贫溶剂102而得到混合液。换言之，在后段侧(第二组以后)的晶析模块1b，代替原料液供给部11，从上游侧的一组的晶析模块1a的熟化管3流出且除去了所析出的结晶的混合液作为原料液101被供给。通过对原料液101反复实施连续晶析，能够降低目标物质的损失。
[0083]
上述串联连接式晶析装置中，通过下流侧的晶析模块1b回收的目标物质的结晶的纯度低的情况下，也可以使该结晶再次溶解于上游侧的晶析模块1a的原料液罐114内的原料液101，提高目标物质的浓度，通过上游侧的晶析模块1a回收纯度高的结晶。
[0084]
另外，串联连接的晶析模块的组数不限于2组，可以为3组以上。
[0085]
图6是具有对在熟化管3内流动的混合液进行冷却的冷却部32的晶析装置的结构例。本例的冷却部32构成为使冷却水流通的圆筒状的冷却管，在该圆筒的外面卷绕有熟化管3。通过使混合液的温度降低，目标物质的溶解度降低，因此，能够回收更多的结晶。另外，冷却部不限于设定于熟化管3侧的情况，例如，也可以在处理容器2的出口侧部分进行混合液的冷却。
[0086]
图7是具有通过插入第一流通空间201的棒状的超声波振子241供给超声波振动的
超声波供给部242的处理容器2的结构例。能够利用超声波振动促进原料液101和贫溶剂102的混合。超声波供给部242和超声波振子241相当于本例的混合促进部。
[0087]
其中，混合促进部的结构例不限于超声波振子241、超声波供给部242的例。例如，也可以在第一流通空间201内沿着混合液的流动方向配置线路混合器或小型搅拌机。
[0088]
另外，图7～10所示的各处理容器2、2a、2b中，省略排气部22的记载，但当然也可以对这些处理容器2、2a、2b设置排气部22。
[0089]
图8是使图3所示的处理容器2内的第一流通空间201和第二流通空间202的内外配置关系逆转的例子。即，成为在多孔膜21的内侧形成供给贫溶剂102的第二流通空间202、且在多孔膜21和处理容器2之间形成供给原料液101的第一流通空间201的结构。本例中，第一流通空间201的下端侧被密封，从与处理容器2的下部侧的侧面连接的抽出管线230抽出混合液。
[0090]
图9示出了使用平板状的多孔膜21a划分第一流通空间201和第二流通空间202的处理容器2a的结构例。例如，可以考虑如图9的纵剖侧视图所示将内部为空洞的板状的处理容器2a的内部用一片多孔膜21a划分的例子。
[0091]
图10是在处理容器2b内配置多根管状的多孔膜21从而构成多个第一流通空间201和其外侧的第二流通空间202的例子。各多孔膜21的末端部与固定管板211连接，通过该固定管板211划分原料液101流入处理容器2b内的空间212、以及混合液从处理容器2b流出的空间213、与第二流通空间202。
[0092]
以上说明的各晶析装置、以及处理容器2、2a、2b也可以使用含有能够通过所使用的多孔膜的细孔的目标物质的微细结晶的贫溶剂。并且，也能够应用于连续实施反应晶析的技术，该反应晶析中，通过对含有原料物质的原料液混合与原料物质反应而生成溶解度小的目标物质的反应液，使目标物质的结晶析出。
[0093]
实施例
[0094]
(实施例1、比较例1)
[0095]
使用利用图1～3进行说明的晶析装置，向作为原料液的盐水-乙醇混合液中混合作为贫溶剂的乙醇，进行连续晶析。
[0096]
a.实验条件
[0097]
(实施例1)
[0098]
在由内径17.5mm、长度296mm的不锈钢制管体构成的处理容器2内，配置内径9mm、长度250mm、平均细孔径1μm的多孔陶瓷制多孔膜21。在处理容器2的后段，配置由内径6mm、长度5m的透明的乙烯基管构成的熟化管3。并且，在用于实验的晶析装置中，代替图1所示的排气部22，在处理容器2的上部侧的侧面，连接具备排气压监视用压力计和排气操作用开闭阀的排气管(未图示)。
[0099]
将净化水7.5l和纯度99.5重量％的乙醇7.5l混合，投入2kg的食盐，搅拌混合后，放置一昼夜，将得到的上清液设为原料液101。并且，将纯度99.5重量％的乙醇设为贫溶剂102。
[0100]
对处理容器2的第一流通空间201以40ml/分钟的流量供给原料液101，并且对第二流通空间202以3.2ml/分钟的流量供给贫溶剂102。然后，通过目测、以及显微镜照片观察所得到的混合液内的盐的结晶的析出、生长。
[0101]
(比较例1)
[0102]
除了在未配置多孔陶瓷制多孔膜21的不锈钢制管体中供给原料液101、贫溶剂102以外，以与实施例1同样的条件混合这些液体101、102。
[0103]
b.实验结果
[0104]
根据实施例的结果，从处理容器2流出原料液101和贫溶剂102的混合液，该混合液长时间流入熟化管3，不会使设置于处理容器2的出口侧的针阀232堵塞。在此期间，目测观察透明的熟化管3的内部时，能够观察到盐的结晶逐渐变大(生长)，并且流动的情况。在各液体101、102的供给开始后经过115分钟后，针阀232堵塞，压力计231的压力上升，因此，结束实验。图11(a)～(c)是液体101、102的供给开始后，在经过15分钟、65分钟、115分钟的各时间的时刻获取的混合液中的盐的结晶的显微镜照片。能够确认获得了具有100μm左右的结晶直径的结晶。
[0105]
另一方面，在比较例的实验中，在原料液101、贫溶剂102的供给开始后立即产生结晶，处理容器2本身堵塞，不能继续进行实验。
[0106]
根据以上说明的实施例、比较例的结果可知，通过利用多孔膜21进行原料液101和贫溶剂102的混合，能够抑制伴随结晶析出而发生的流路的堵塞，并且实现连续晶析。
[0107]
(实施例2)
[0108]
使用改造利用图1～3进行说明的晶析装置而得到的图12所示的晶析装置，向作为原料液的乙酰氨基苯酚-水-异丙醇(ipa)混合液中混合作为贫溶剂的水，进行连续晶析。
[0109]
a.实验条件
[0110]
准备2套在由内径17.5mm、长度296mm的不锈钢制管体构成的处理容器2内配置了内径9mm、长度250mm、平均细孔径1μm的多孔陶瓷制多孔膜21的容器，将其串联连接(图12)。在第二套处理容器2的后段配置由内径6mm、长度25m的透明的乙烯基管构成的熟化管3。并且，如图12所示，在用于实验的晶析装置中，代替图1所示的排气部22，在处理容器2的上部侧的侧面连接了具备排气压监视用压力计126和排气操作用开闭阀127的排气管128。
[0111]
将净化水1.25l和纯度99.7重量％的ipa1.25l混合，投入569g的乙酰氨基苯酚，搅拌混合后，放置一昼夜，将所得到的上清液设为原料液101。并且，将净化水设为贫溶剂102。
[0112]
对处理容器2的第一流通空间201以10ml/分钟的流量供给原料液101，并且对第二流通空间202以15ml/分钟的流量供给贫溶剂102。并且，通过目测、以及显微镜照片观察所得到的混合液内的乙酰氨基苯酚的结晶的析出、生长。
[0113]
b.实验结果
[0114]
根据实施例的结果，从处理容器2流出原料液101和贫溶剂102的混合液，该混合液长时间流入熟化管3，不会使设置于处理容器2的出口侧的针阀232堵塞。在此期间，目测观察透明的熟化管3的内部，但未能观察到乙酰氨基苯酚的结晶。在从各液体101、102的供给开始起经过60分钟后，在熟化管3的出口进行取样，收集溶液。利用显微镜观察所收集的溶液，结果观察到含有约20微米左右的结晶。该实验继续约4小时至原料消失，定期地在熟化管3的出口处进行取样，收集溶液。利用显微镜观察所收集的溶液，继续观察到含有约20微米左右的结晶。图13示出在熟化管3的出口处取样的溶液中所包含的乙酰氨基苯酚结晶的照片。
[0115]
符号说明
[0116]
1a、1b：晶析模块；101：原料液；102：贫溶剂；11：原料液供给部；12：贫溶剂供给部；2、2a、2b：处理容器；201：第一流通空间；202：第二流通空间；21、21a：多孔膜；3：熟化管。