一次性无菌切向流过滤系统和方法与流程

优先权

本申请根据35usc§119要求2018年11月30日提交的美国临时申请no.62/773，262的优先权，其全部内容通过引用结合于本文并用于所有目的。

本公开涉及切向流过滤系统和方法。

背景技术：

切向流过滤(tff)、也称为错流过滤(cff)，在整个工业中用于基于材料流体悬浮液或溶液的尺寸差异来对其进行分离或净化。在tff系统中，包括各种分子或颗粒物种的流体进料沿垂直于可渗透膜片的方向流到过滤容器中。在该过滤容器中，进料被分离成两个组分流：渗透物流(也称为滤液)，其穿过膜片并且包括来自进料的某些物种；和滞留物流，其不穿过膜片并且包括没有进到渗透物中的任何物种。

与传统的直接流通过滤系统相比，tff系统具有若干优点，包括由于用于同等膜片通量的滤饼形成而导致的通常较低的结垢速率。

tff系统通常实施为使用板框或盒设计。这些设计通常结合布置在外部平板和歧管之间的多个平片材膜片。在使用中，流体进料穿过歧管的入口进到盒中并且与膜片的第一(上)表面相切。渗透物流穿过膜片，然后穿过盒到歧管的专用渗透物通道中，而滞留物不穿过膜片并进到歧管的分离的滞留物通道。

传统上，盒通过利用压敏粘合剂(psa)和筛网网丝将多层膜片交错而制成并且可选地将一些或所有层固定在一起、例如通过使用硅酮或氨基甲酸乙酯聚合物来封装。tff盒通常包括用于与歧管接通的孔或其它特征。当各层彼此不对齐或与歧管接口不对齐时，盒设计可能容易泄漏。因此在使用中，盒通常夹在平板或垫圈之间，以密封盒防止这种泄漏。

近年来，人们对用于生物工艺应用的一次性无菌tff盒系统越来越感兴趣。与多次性系统相比，一次性系统提供了若干潜在优点，包括个体部件的成本更低，并且简化了不包括盒的再处理和灭菌的工作流程。然而，一次性无菌盒通常以需要一些使用者组装的形式提供，例如，包括盒和用于密封盒的平板的tff“堆叠”的组装。这些设计简单且有效，但由于板的缺陷或使用者在其组装过程中的错误，仍存在一些失效的可能性。降低这些风险可以导致成本节省并避免由于盒失效导致的损失。

技术实现要素：

本公开提供了一次性tff盒以及用于制造和使用它们的方法，其提供了降低的失效风险和减少的使用者组装。本公开的一方面涉及一种切向流过滤盒，其包括柔性隔离板、垫圈和过滤板中的至少一个以及设置在柔性隔离板与垫圈或过滤板之间的交错层的堆叠，这些层限定了至少一个进料通道和至少一个滤液通道。多个交错层包括：滤液通道间隔件，其限定由内周边界定的开放内部体积并且包括一个或多个流体端口；非柔性进料通道间隔件，其也限定由内周边界定的开放内部体积并且也包括一个或多个流体端口；以及设置在进料通道间隔件与滤液通道间隔件之间的膜片。这些层还可选地包括将膜与滤液通道间隔件和进料通道间隔件中的一个粘合在一起的压敏粘合剂，所述的压敏粘合剂薄膜具有小于相邻通道高度的50％的厚度。柔性隔离板包括柔性聚合物或热塑性弹性体并且结合到交错层叠堆的第一表面。在各种实施例中，垫圈结合到交错层叠堆的第二表面，该垫圈包括用于进料通道和滤液通道的分离的流体端口，并且包括流体歧管的过滤板可选地结合到垫圈，使得过滤板的进料端口与垫圈的进料端口对齐，并且过滤板的滤液端口与垫圈的滤液端口对齐。在一些实施例中，tff盒在该盒的侧壁上包括标签或雕饰，以通过库存单位(sku)号、批号、序列号、容量、进料和/或滤液通道的数量以及膜片的数量中的一个或多个来鉴别tff盒。标签或雕饰可以包括条形码。在一些情况下，tff盒是在用后可丢弃的并且/或者包括密封边缘。在一些情况下，进料通道和/或滤液通道包括设置在由通道间隔件限定的空间内的筛网。筛网可以包括编织或聚合物网丝。

在另一方面，本公开涉及一种tff盒，其包括：多个滤液通道，其中每个滤液通道从顶部到底部包括第一过滤膜片；中部，该中部包括设置在就地固化的周边氨基甲酸乙酯密封件内的聚合物筛网；以及第二过滤膜片或平塑料构件中的一个，其中，第一过滤膜片和第二过滤膜片或平塑料构件中的每一个都包括进料端口，并且所述中部可选地包括将聚合物筛网与至少一个进料端口分离的就地固化的氨基甲酸乙酯密封件。在一些实施例中，盒还包括以与滤液通道交替的方式设置的多个进料通道，每个进料通道包括设置在周边氨基甲酸乙酯密封件内的通道间隔件，并且通道间隔件可选地包括第一和第二压敏粘合剂(psa)层，以用于将通道间隔件结合到第一过滤膜片和第二过滤膜片或平塑料构件。在一些情况下，psa层的厚度可以为0.002-0.005英寸(0.051-0.127mm)，而平塑料构件的厚度可以为0.010-0.030英寸(0.254-0.762mm)。

在又一方面，本公开涉及一种用于运送切向流过滤(tff)盒的系统，包括设置在密封包装中的tff盒，该密封包装可以包括单层或多层。包装的一层或多层可以包括例如热塑性聚氨酯、聚烯烃乙烯醋酸乙烯酯、sbs(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)嵌段共聚物、聚酯弹性体等。已包装的系统可以通过伽马(gramma)辐射灭菌。

在此或其它地方描述的各种实施例中，包装可以包括多层。包装可以包括热塑性聚氨酯、聚烯烃、乙烯醋酸乙烯酯、sbs嵌段共聚物、聚酯弹性体或其组合。该包装可以包括形成热收缩套的片材。tff盒可以包括柔性隔离板、垫圈和过滤板中的至少一个、以及设置在柔性隔离板与垫圈或过滤板之间的多个交错层，该多个交错层限定至少一个进料通道和至少一个滤液通道。

附图说明

图1描绘了根据本公开实施例的层压盒设计；

图2描绘了根据本公开实施例的进料和过滤通道的分解图；

图3描绘了根据本公开实施例的切向流过滤系统的分解图；

图4描绘了根据本公开实施例的切向流过滤系统的透视图；

图5描绘了根据本公开实施例的层压盒设计的侧视图和剖视图；

图6描绘了根据本公开实施例的已包装的一次性盒。

具体实施方式

层压的错流过滤盒

本公开的特征在于一种层压的错流过滤盒，其利用(a)聚合物通道密封件和/或(b)涂有粘合剂薄膜、例如热熔或psa胶带的预成形的通道间隔件来结合和封装膜片和通道间隔件的交替层。当如此界定时，通道间隔件为通道产生精确限定的流体流边界。

本公开的过滤盒可以用于各种需要错流过滤的小规模和大规模应用并且可以特别适于小规模和大规模制药和生物制药过滤工艺，包括但不限于疫苗、单克隆抗体的生产以及患者特异性治疗。

图1中总体示出了仅利用预成形的涂有psa的通道间隔件的层压的错流过滤盒的实施例的横剖视图。过滤盒10包括一个或多个滤液通道间隔件20、一个或多个进料通道间隔件30以及一个或多个膜片40。包括在过滤盒中的通道间隔件和膜片的数量会受到过滤盒容量要求的影响。通常，膜片的数量可以是进料通道间隔件的数量的两倍。滤液通道间隔件的数量可以等于进料通道间隔件的数量或进料通道间隔件的数量加一。然而，盒可以仅由一个膜片、一个滤液通道间隔件和一个进料通道间隔件或其它数量的膜片和间隔件构造成。

盒内膜片的总数可以是1至1000或更多、优选1至500、更优选1至250。盒内进料通道间隔件的总数可以是1至500或更多、优选1至250、更优选1至125。盒内滤液通道间隔件的总数也可以是1至500或更多、优选1至250、更优选1至125。例如，一个小盒可以具有2个膜片、1个进料通道间隔件和2个滤液通道间隔件。1x盒可以有22个膜片、11个进料通道间隔件和12个滤液通道间隔件。5x盒可以有110个膜片、55个进料通道间隔件和56个滤液通道间隔件。10x盒可以有220个膜片、110个进料通道间隔件和111个滤液通道间隔件。20x盒可以有440个膜片、220个进料通道间隔件和221个滤液通道间隔件等。

膜片40定位在进料通道间隔件30与滤液通道间隔件20之间。过滤盒10还优选包括一个或多个插入到滤液通道间隔件20的开放内部体积中的滤液筛网50。过滤盒10还可以包括一个或多个进料筛网60，其插入到进料通道间隔件30的开放内部体积中。优选地，滤液通道间隔件20和进料通道间隔件30的开放内部体积中的每一个具有滤液筛网50或进料筛网60。筛网50、60可以填充由膜片40和间隔件20、30限定的区域，同时仍然促进进料或滤液流过。筛网也可以用于其它目的，例如额外的过滤手段或通过保持通道体积相对恒定来防止盒压缩。粘合剂薄膜70用于粘合滤液通道间隔件20、膜片40和进料通道间隔件30的交替层。过滤盒10还可以包括一个或多个、优选两个端板80。

粘合剂薄膜70可以是热熔粘合剂例如聚合粘合剂、或psa例如基于硅酮、丙烯酸或合成橡胶的psa。psa可以是施加到聚砜或聚烯烃载体上的转移带的形式。术语“压敏粘合剂”或“psa”是指固化后仍保持粘性并随时可用的结合剂。其它可以用于形成粘合剂薄膜的合适的结合剂包括但不限于单部分或双部分粘合剂、uv(紫外线)或电子束可固化材料或其它能够作为薄涂层施加的结合材料。对于许多应用，粘合剂薄膜可以是大约0.020英寸(约500μm)或更小。厚度在大约0.002英寸(约50μm)至大约0.005英寸(约130μm)范围内的psa是优选的。

在本发明的过滤盒中使用粘合剂薄膜可以消除或减少与现有的单部分和双部分氨基甲酸乙酯和硅酮系统中不期望的污染相关联的浸出和提取问题。粘合剂薄膜的使用还可以消除对传统盒上装饰边缘的需要，并且因此可以将组装期间使用的粘合剂的量减少多达百分之七十五(75)。此外，在本发明中使用粘合剂薄膜可以促进更有效或更具成本效益的制造，至少部分是因为具有粘合剂薄膜的间隔件比液体氨基甲酸乙酯或硅酮封装系统更方便使用。此外，当psa用作粘合剂薄膜时，固化时间可以减少或消除，并且构建周期可以从用于传统盒的两到三天缩短至用于本发明的过滤盒的一天。间隔件和粘合剂薄膜的使用也可以允许更高的盒高度、消除了与不同密封剂粘度相关联的问题，并减少了生产中所需的垫圈数量。

图2进一步示出过滤盒10的部件。滤液通道间隔件20和进料通道间隔件30优选由聚丙烯制成，尽管如此，可以以片材或薄膜形式提供并切割成所需尺寸和形状的任何材料，包括但不限于高密度聚乙烯(hdpe)、低密度聚乙烯(ldpe)、聚砜、聚醚醚酮(peek)、尼龙和聚偏氟乙烯(pvdf)，也是预期的并且在本发明的范围内。通道间隔件20和30优选是模切的，尽管如此，导致均匀的形状和紧密的公差的其它制造方法，包括但不限于机械加工、冲压、和模制，也是预期的并且在本发明的范围内。因此，本发明的层压盒的通道可以被高度限定并且不会受到使用氨基甲酸乙酯或硅酮封装系统所导致的缺点的影响。此外，模切间隔件的使用可以减少制造期间的材料处理并促进自动化或机器人组装。

通道高度主要由通道间隔件20和30的厚度限定，其次由粘合剂薄膜70的厚度限定。一般来说，用于确定通道高度的公式是，c＝s+2a，其中c是通道高度，s是通道间隔件20或30的厚度，a是粘合剂薄膜70的厚度。通道高度优选在大约0.010英寸(约0.25mm)至大约0.10英寸(约2.5mm)的范围内，尽管如此，在其它实施例中，通道高度可以小到大约0.004英寸(约0.1mm)或大到大约12英寸(约30cm)。通过调节通道间隔件20和30的厚度，通道高度可以选择性地限定在非常紧密的公差范围内。

进一步参考图1和2，滤液筛网50和进料筛网60可以由编织聚丙烯制成，尽管如此，由聚酯、聚酰胺、尼龙、聚醚醚酮(peek)和基于特氟龙的材料如四氟乙烯共聚物(etfe)或这些材料的任何混合物制成的其它编织或挤出网丝也是预期的并且在本发明的范围内。筛网50和60可以是模切的，尽管如此，其它制造方法，包括机械加工、冲压或模制也是预期的并且在本发明的范围内。此外，模切筛网的使用可以减少制造期间的材料处理并且促进自动化或机器人组装。滤液筛网50和进料筛网60可选地分别插入到滤液通道间隔件20和进料通道间隔件30的开放内部体积中。筛网50和60可以产生湍流，这使得凝胶层的形成最小化，同时提高了膜片表面的流体速度。凝胶层的构建可能导致膜片结垢，因此导致膜片通量降低。滤液筛网50还可以为膜片40提供支撑并充当下排水，以促进流体流离开过滤盒10。

如果不使用进料筛网60，则进料通道保持打开并流动。然而在没有筛网的情况下，可能需要更高的泵送能力以在膜片表面实现与在具有用于相同通道高度的筛网的情况下实现的相同的流体速度。一般来说，筛网50和60充当湍流促进器，以最小化结垢，同时减少通过通道的总流体体积。较小的流量继而需要较少的泵送。一般来说，低粘度流体更适于具有相对较低通道高度和筛网的通道，而高粘度流体更适于具有相对较高通道高度但没有筛网或具有更多开口筛网的通道。

在一些情况下，筛网50和60的尺寸设定为在通道中“浮动”，即，筛网50和60分别具有不超过由通道间隔件20或30和粘合剂薄膜70的组合产生的总通道高度的厚度。“浮动的”筛网不撞击膜片40，并且可以导致筛网下构建较少的碎片。

可选地，筛网50和60以及通道间隔件20和30的尺寸可以设置为，使得筛网厚度大于通道高度，使得筛网被压到膜片中以模仿传统盒技术。在其它实施例中，筛网或湍流促进器(未示出)可以模制到通道间隔件20和30中。

进一步参考图1和2，膜片40包括用于进料、滞留物和滤液的端口，尽管如此，不同数量和构造的端口，包括但不限于仅具有一个滤液端口或具有多个进料和滞留物端口，也是预期的并且在本发明的范围内。膜片40优选由改性聚醚砜或再生纤维素制成，尽管如此，任何半渗透性的片材材料，包括但不限于由聚偏二氟乙烯(pvdf)、聚砜、聚醚砜、再生纤维素、聚酰胺、聚丙烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、醋酸纤维素、聚丙烯腈、乙烯基共聚物、聚碳酸酯和这些材料的混合物形成的超滤、微孔、纳滤或反渗透过滤器，也是预期的并且在本发明的范围内。膜片40可以是模切的，尽管如此，其它制造方法，包括机械加工、冲压或模制，也是预期的并且在本发明的范围内。此外，模切膜片的使用可以减少制造期间的材料处理并且促进自动化或机器人组装。膜片孔径等级优选在大约1，000道尔顿到大约1微米的范围内，尽管如此，在其它实施例中，孔径等级可以从小于大约100道尔顿到大约3微米。

密封的一次性tff盒

本公开中的一组实施例涉及预组装的一次性辐射tff盒系统，其与现有系统的不同之处在于它们结合了端板和/或垫圈结构，这些端板和/或垫圈结构先前已经由最终使用者分开提供并组装。本文描述的实施例的优点在于它们是封闭系统，它们消除了使用前的至少一个使用者组装步骤和/或使用后的至少一个拆卸步骤。消除拆卸步骤特别可以减少最终使用者在操作过程中暴露于由过滤器捕获的生物危险材料。此外，这种设计确保tff盒保持无菌密封且与环境隔离，以防止盒污染。

图3描绘了标准tff系统100，其包括tff盒110、过滤板插件120以及包括顶板131和底板132的夹具130。在顶板131和tff盒110之间设置有一个或多个柔性的无穿孔的柔性隔离板111和弹性的垫圈112，该弹性的垫圈包括一个或多个端口，以容纳通过其中的流体流。在tff盒110和过滤板插件120之间设置有另一弹性垫圈113。在该系统中，弹性垫圈112、113中的每一个和柔性隔离板111确保进料流、滞留物流和渗透物流的分离并且将这些流限制到盒110和过滤板插件120中。如果柔性隔离板111和/或弹性垫圈112、113被遗漏或未对齐，则可能发生流体泄漏和/或污染。重要的是，如果盒的表面稍微不规则或不完全平，那么当没有压缩力施加到盒叠堆上时，柔性隔离板将保持密封。

转到图4，根据本公开的示例性tff盒200包括1-1000(例如1-10、10-100、100-250等)限定交替的进料和滤液通道的交错的膜片和通道间隔件(例如，包括压敏粘合剂材料)的叠堆210。可选地，筛网设置在进料和/或滤液通道中。

在tff盒200的顶部设置有柔性隔离板220以流体密封该盒。柔性隔离板220可以包括柔性聚合物例如饱和橡胶、不饱和橡胶和/或热塑性弹性体并且厚度范围可以从0.005英寸到0.250英寸(0.127到6.35mm)。根据本公开的柔性隔离板的柔性足够大，以符合tff盒200的上表面中的不平坦区域或不规则性，以确保其间的牢固密封。柔性隔离板220是实心的、即无孔和无穿孔的，以限制流体流过。在一些情况下，在柔性隔离板220和盒200之间产生结合，以确保其间的均匀密封。该结合可以以任何合适的方式进行，包括但不限于使用psa、热固性粘合剂或多部分粘合剂制剂。像柔性隔离板220本身一样，该结合符合盒200的上表面中的不平坦区域或不规则性。

在底部，tff盒200以不同的方式与垫圈(未示出)配合或与歧管300直接配合，其也称为过滤板。歧管300使用任何合适的聚合物制造，其包括但不限于聚丙烯、高密度聚乙烯或工业级塑料。歧管300被模制或加工以匹配tff盒200的孔布局和密封表面。歧管的厚度可以在0.25到4.00英寸(6.35到102mm)之间。

具有聚合物滤液通道密封件的tff盒。

在本公开的另一方面，tff盒的一些或所有滤液通道围绕通道周边的至少一部分结合有聚合物(例如，氨基甲酸乙酯)密封件，并且围绕进料和/或滤液端口结合有聚合物密封件，以防止进料或滞留物材料污染滤液通道。如图5所示，tff盒300的示例性设计包括过滤膜片310、进料通道间隔件320、周边密封件330、进料通道密封件335和可选的进料通道筛网340和/或滤液通道筛网345的交错叠堆。这种布置导致交替的进料通道360和滤液通道370，其中，滤液通道370包括周边密封件330，而进料通道360结合有预成形的通道间隔件320。根据本公开这一方面的叠堆可以通过以下方式形成：(a)通过将具有两个过滤膜片310的滤液通道筛网345夹在中间并将可固化聚合物(例如，氨基甲酸乙酯)珠施加到该夹层的周边来形成滤液通道370。可选地，向夹层施加负压以促进聚合物珠的渗入并确保牢固的结合。在步骤(b)中，在步骤(a)中形成的进料通道以与进料间隔件320和可选的进料通道筛网340交替堆叠的形式组装以形成盒。附加的完成步骤是可选的并且可以以不同的方式包括粘附标签或其它标记以鉴别盒或其特征，或者围绕完成的叠堆的边缘施加(例如，通过包覆成型、浇注或就地浇铸)聚合物层以形成均匀边缘。

进料通道间隔件320可以包括由柔性或半刚性材料形成的垫圈，该垫圈经由例如如上所述的压敏粘合剂材料结合到相邻膜片。柔性或半刚性材料的厚度通常在0.005至0.060英寸(0.127-1.52mm)之间，而psa的厚度可以是0.002-0.005英寸(0.051-0.127mm)。

在某些实施例中，周边密封件330可以包括柔性聚合物、例如氨基甲酸乙酯，并且起到密封每个滤液通道的周边的作用，并且通过在堆叠工艺期间将氨基甲酸乙酯施加到滤液层的外部或边缘而形成，或者可选地，通过在堆叠之后将氨基甲酸乙酯涂层施加到滤液通道而形成。进料端口密封件335可以通过围绕进料通道的周长的至少一部分施加氨基甲酸乙酯(例如作为未固化的氨基甲酸乙酯珠)来形成。

在一些情况下，进料通道在一侧上由过滤膜片310形成，而另一侧由塑料片材形成。(未示出)。塑料片材的厚度可以是0.010-0.030英寸(0.254-0.762mm)。

无菌tff盒的热塑性聚氨酯包装

生产无菌tff盒的一个挑战是将这种盒装在一种材料中，该材料能够承受苛刻的灭菌条件并且在运送和储存期间能够保持结构完整性。发明人已经发现，包装本公开的盒的实施例可以包括经密封的包装。在各种实施例中，经密封地包装可以包括单层或多层。包装的一层或多层可以包括例如热塑性聚氨酯、聚烯烃、乙烯醋酸乙烯酯、sbs嵌段共聚物、聚酯弹性体等。已包装的系统可以通过伽马(gramma)辐射灭菌。可以为包装选择多种材料，如热塑性弹性体。用于包装的一层或多层的材料的质量可以包括耐磨性、低温柔性、耐水解性和/或微生物渗入性、其组合等。例如，期望的包装可以包括能够承受1大气压的流体压力或承受腐蚀性储存溶液(例如，0.2m氢氧化钠)的材料或构造。例如，一种热塑性聚氨酯材料是由科思创有限责任公司(covestrollc)(迪尔菲尔德，马萨诸塞州(deerfield，massachusetts))商业化的芳香族聚醚聚氨酯片材，并以pt9500的名称销售。

在各种实施例中，包括本文所述材料的包装的一个或多个片材可以形成套，并且tff盒可以放置在该套内。在包装内的袋装tff盒通过伽马辐射或其它合适的手段灭菌之前，该套可选地被加热以热收缩和/或密封该套。包装内的代表性袋装tff盒在图6中示出。

结论

本文提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用整体结合于此，就好像每个个体的出版物、专利或专利申请被特别地和个体地指示通过引用结合。在发生冲突的情况下，以本申请包括本文的任何限定为准。本领域技术人员将认识到或者能够仅使用常规实验确定本文描述的特定实施例的许多等同物。这种等同物旨在被以下权利要求所包含。