用于迭代聚合物合成的装置和方法与流程

用于迭代聚合物合成的装置和方法
1.本发明涉及工业规模的迭代聚合物(iterative polymer)合成领域，公开了改进的装置和方法，用于全自动合成杂聚物(heteropolymers)，例如肽和核酸。
2.蛋白质、肽、核酸和多糖等生物聚合物由大量单体亚单元(monomeric subunits)组成，这些亚单元以一定的顺序连接形成线性或支链聚合物。这类物质，特别是肽和核酸，及其人造衍生物或变体，例如肽核酸(peptide nucleic acid)和多核苷酸硫代磷酸酯(polynucleotide phosphorothioate)，其作为药物、化妆品和其他工业产品的成分越来越受到关注。因此，需要大规模的全自动合成方法。
3.生物聚合物的化学合成通常通过亚单元与不断增长的分子链的迭代偶联(iterative coupling)来进行，所述分子链可以固定在某种类型的支持结构上，例如，颗粒载体或用于确定在特定溶剂中溶解度的分子标签(molecular tag)。
4.例如，在固相肽合成(spps)中，肽的c端锚定到不溶性聚合物树脂上，通过逐步添加构成其序列的n-保护的氨基酸衍生物进行肽的组装。氨基酸的添加连续循环进行，每个循环通常包括以下步骤：a)从锚定在树脂上的肽切割n-保护基团，b)洗涤步骤，c)偶联n-保护的氨基酸，和d)洗涤步骤。最后，将肽从支持物和任何剩余的保护基团(例如侧链保护基团)切开。在α氨基酸的情况下，使用nα-保护的氨基酸衍生物，其可以包含额外的侧链保护基团。核酸的合成，例如dna的亚磷酰胺法合成，也包括类似的偶联和去保护步骤的循环。
5.用于如固相肽合成的装置可以包括第一反应器，其中氨基酸衍生物被预活化，即在溶液中与偶联试剂一起温育以产生反应性氨基酸中间体。然后可以将包含所述预活化氨基酸的溶液转移到含有spps树脂的第二反应器中，以在该反应器中发生偶联反应。或者，可以将包含氨基酸的溶液从储存容器直接添加到第二反应器内的spps树脂中，并可原位添加偶联剂。如果使用活性酯等足够活性的氨基酸衍生物，则可能不需要添加偶联剂。类似的描述适用于其他类型的迭代聚合物合成。
6.自动聚合物合成器，例如对于合成肽和核酸而言，是已知的并可商购。据我们所知，这些合成系统的一个共同点是它们依赖于液体的计量进料机制，以定量地供给含结构单元原料的液体，例如定量地将含适当保护的氨基酸衍生物的溶液加入预活化反应器或第二反应器(如spps反应器)。一个例外是abi肽合成器的设置，其将固体氨基酸衍生物原料装在特定的原料盒中，再将原料盒加载到合成器中。然后，合成时，将溶剂和活化试剂添加到原料盒中，再将活化的氨基酸溶液转移到spps反应器中。换句话说：所述氨基酸原料盒相当于多个预激活反应器。
7.这两种方法的可扩展性都受到限制：提供大量氨基酸溶液需要建造一个罐区，而提供大量随后使用的预活化反应器在工业规模上是不切实际的。出于这个原因，大规模的spps通常以半自动方式进行，其中氨基酸衍生物的溶液由操作员手动制备。
8.目前仍需要一种允许在工业规模上实现全自动迭代聚合物合成，特别是全自动spps的装置，例如用于工业规模合成0.5至35摩尔的聚合物，优选用于合成0.5至10摩尔的聚合物。根据聚合物的性质，这可能相当于约100克至10公斤或35公斤的产品。
9.通过提供适用于全自动迭代聚合物合成的装置，本发明满足了这一需求，其特征
在于待添加的结构单元原料可以以固体形式储存并以固体形式添加到第一反应容器rv1中，并在其中进行溶解。这种方法涉及固体颗粒/粉末的自动移动和计量，这在避免堵塞、转移定量不准和爆炸危险方面，比液体计量要困难得多。特别是，将粉末添加到易燃溶剂中可能因转移过程的摩擦而引起静电着火的危险。此外，结构单元原料从一个耦合循环到下一个耦合循环的携带也应该避免，以防止形成副产物。令人惊讶的是，本发明人能够克服这些挑战。
10.一般性地，本发明涉及一种适用于进行迭代聚合物合成的装置，其包括：
11.a)多个可移动的、可封闭的储存容器，其形状设计成使之能够通过自动化装置进行运输，并且每个容器都包括适合于转移固体材料的转移端口；
12.b)至少一个第一反应容器rv1，其包括适合于转移固体材料的转移端口，其中：
13.·
第一反应容器rv1的所述转移端口的构造和布置使得其可以与每个储存容器的所述转移端口进行可逆的对接，从而形成两个容器之间的连接。和
14.·
在连接状态下物料可以通过所述转移端口，但在断开状态下，物料则不能通过
15.c)一个自动运输装置，适合于将按一定顺序排列的单个存储容器带到特定的第一反应容器rv1，然后离开，其中所述自动运输装置能够将存储容器上的所述转移端口与所述第一反应容器rv1的所述转移端口对齐，并以足够的精度使二者相互对接；和
16.d)至少一个控制单元cu1，以控制所述自动运输装置的操作、所述转移端口的对接以及所述转移端口的打开和关闭。
17.优选地，该设备被配置为用于执行根据本发明的合成方法。
18.每个存储容器内部可以装有特定的结构单元原料b，其中不同存储容器中的结构单元原料b可以相同或不同，并且其中大部分所述结构单元原料b是固体形式。
19.在本文中，“迭代聚合物合成”是指化学合成过程，其中通过重复循环地添加结构单元原料，将一系列结构单元(b)组装成聚合物链。结构单元通常代表要添加到增长的聚合物链中的单体单元，但同样可以代表要合成的聚合物中的小片段，例如二聚体、三聚体等。例如，肽合成中使用的结构单元通常可以包括单氨基酸的衍生物以及直链或支链二肽和三肽衍生物如假脯氨酸二肽。结构单元的加成基本上是指缩合反应，例如形成肽键或酯键(如磷酸酯键)。结构单元添加的周期可能在细节上有所不同，例如结构单元耦合的条件，但可以在整体上有相同的元素，例如去保护和偶联步骤的重复进行。聚合物链可以采取任何可能的形状，例如线性的、圆形的和/或分支的。使用的结构单元可以相同或不同。可以使用给定的特定结构单元的序列来构建特定的聚合物结构。这可以通过定义一个的系列单独的存储容器(每个装有特定的结构单元)来实现，这些容器将在随后的构件添加循环中使用，以组装预期的聚合物序列。各个储存容器中的结构单元可以相同或不同，并且彼此独立地选择，以便逐一组装预期的顺序。为了强调这一点，参考符号b可以带有一个索引号(即bi)。如本文所用，结构单元b、结构单元(b)、结构单元bi或结构单元(bi)是同义词。如果打算合成的是聚合物混合物，则单独的储存容器可以包含结构单元的混合物。迭代聚合物合成的典型例子包括如肽合成(包括肽衍生物和类似物的合成)和多核苷酸合成(包括多核苷酸衍生物和类似物的合成)，例如用亚磷酰胺法。在一些实施方案中，迭代聚合物合成是固相肽合成(spps)，特别是fmoc-spps。在fmoc-spps中，使用芴基甲氧羰基保护基(fmoc)。本发明的装置适用于进行自动化的迭代聚合物合成，特别是自动化的肽合成，例如自动化的固相肽
合成，例如自动fmoc-spps。
20.在此，术语“聚合物”是指包含两个或更多个单体单元序列的任何分子结构。因此，该术语明确包含常用的术语“寡聚体”。就本发明而言，聚合物的实例包括二肽、三肽、其他肽、蛋白质、二核苷酸、三核苷酸、寡核苷酸和多核苷酸，以及它们的任何衍生物。待合成的聚合物可以包含至少3、至少5或至少10个单体单元。待合成的聚合物可包含多达30、多达50或多达100个单体单元。例如，待合成的聚合物可包含3至40、5至40、10至40、3至50、5至50、10至50、3至80、5至80、10至80、3至100、5至100，或10至100个单体单元。对于肽，单体单元可以由两个相邻的肽键界定。单体单元可以是氨基酰基部分(amino acyl moiety)或其衍生物或类似物。“氨基酰基部分”可以指以下通式i的结构，
[0021][0022]
其中：
[0023]
r1选自h、烷基、芳基和芳烷基；
[0024]
r2选自o和s；且
[0025]
r选自：
[0026]
直链或支链、取代或未取代的亚烷基，
[0027]
直链或支链、取代或未取代的杂亚烷基，
[0028]
取代或未取代的亚环烷基，
[0029]
直链或支链、取代或未取代的芳基亚烷基，
[0030]
直链或支链、取代或未取代的杂芳基亚烷基，
[0031]
取代或未取代的亚芳基，
[0032]
取代或未取代的亚杂芳基。
[0033]
氨基酰基部分的部分实例是源自天然肽和蛋白质中出现的任何氨基酸(包括脯氨酸和羟脯氨酸)的残基、任何取代或未取代的一般性α-ω氨基酸、对氨基苯甲酸、4-氨基-环己烷-羧酸、哌啶-4-羧酸、或8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(又名aeeac)。
[0034]
如本文所用，表述“氨基酸”指包含至少一个去质子化或质子化的羧基(-coo-或-cooh)和至少一个氨基的化合物，所述氨基优选伯氨基或仲氨基(-nhr或-nh2)，其有可能被质子化。在核酸的情况下，单体单元可以是核苷酸或其衍生物或类似物。
[0035]
本领域技术人员可能会立即认识到，根据本发明，可以使用许多不同类型的物料转移端口。物料转移端口可以在适于就地进行清洁，以避免在连续的耦合循环之间带入残留的结构单元原料。转移端口的对接应该导致环境隔绝的连接，即它能够将材料限制在储存容器和反应容器内，从而避免在反应容器装料时试剂的损失和周围环境的污染。材料传输端口——或至少是其暴露的表面——可以由一种对试剂基本上惰性的材料制成。此外，为了尽量减少静电引燃的风险，最好使用导电材料。在一些实施例中，材料传输端口——或至少是其暴露表面——由不锈钢、哈氏合金(hastelloy alloys)或由聚合物涂层的金属制成。该材料可能符合药品、化妆品和/或食品和饮料生产的适用法规，即符合良好生产规范
(gmp)。本领域技术人员将进一步理解，连接的传输端口开口的内径将影响材料传输速度，并将根据待传输材料的流动性来选择该参数。例如，约10、15、20或30cm的内径可能是合适的。
[0036]
如本文所用的术语“固体材料”是指以固态存在的化学试剂，例如用于合成聚合物的结构单元原料。固体材料可以是粉末或颗粒。固体材料可以是丸粒的形式。固体材料可以包括宏观块(macroscopic lumps)。固体材料可以具有粒度在微米范围内的(无定形或结晶的)粉末或颗粒的形式，例如在2至5000微米或20至2000微米的范围内。一些粉末或颗粒可能会形成宏观聚集体。粉末或颗粒可以是可流动的和/或容易溶于反应溶剂中。
[0037]
在一些实施例中，储存容器和第一反应容器rv1上的传输端口可以各自被球阀关闭，且端口可以是可连接的，例如通过快速连接装置，其中球阀和快速连接装置是由控制单元操控。控制单元仅允许在端口对接后打开球阀，即在两个端口之间建立连接之后。为了便于例如容器的清洁和填充，球阀可以通过可释放的连接，例如具有螺纹的法兰或夹具，安装在相应的容器上。在一些实施例中，第一反应容器rv1上的球阀安装在减震器上，使得由对准和对接过程产生的振动不会传递到第一反应容器rv1。
[0038]
在一些实施例中，储存容器和反应容器上的材料传送端口可以各自包括分流阀装置的一部分。在这样的设备中，每个端口都可以由一个襟翼关闭。如果两个部件彼此靠近并对齐，它们可以可释放地对接在一起，由此两个襟翼可以被压在一起并变得可移动，从而打开阀门并允许材料通过。对接和脱离对接可以通过集成到分流阀装置中的自动驱动器来实现。在一些实施例中，可以通过对封闭在它们之间的空间施加真空吸力来将两个翼片压在一起。襟翼运动可以通过集成到分流阀装置的部件之一中的自动驱动器来实现。分流阀装置中调节阀的对接/脱离和打开/关闭的驱动器的部分通常称为装置的主动部分，另一部分则称为装置的被动部分。优选地，分流阀装置的主动部分安装在第一反应容器rv1上。如本文所用，术语“分流阀装置的动作”(actions ofthe split valve device)可具体包括分流阀的部件的对接/脱开、两个部件的锁定在一起、两个部件的解锁、用于瓣片的任何集成清洁程序，以及分流阀装置的开/关。术语“分流阀装置的动作”至少包括分流阀的部件的对接/脱离和阀的打开/关闭。
[0039]
分流阀的示例包括分流蝶阀和分流锥阀(split butterfly valves和split cone valves)。这种分流阀装置在本领域中是已知的，例如，文献wo2010/092395、wo2010/145804和ep1213244。商业来源包括m
ü
ller、sterivalves srl、gea group、m.o.industries、visval和chargepoint technology ltd等公司。根据他们的设计(参见，例如chimica oggi(2003)，21(3/4)，78-79)，分流阀装置适用于密封在储存容器和反应容器之间转移的材料，以避免装料时损失反应试剂和周围环境的污染。分流阀装置的部件可以通过可释放的连接例如具有螺纹的法兰或夹具安装在相应的容器上。这可以移除分流阀，例如用于清洁目的或为了将固体化学试剂分配到储存容器中。在一些实施例中，分流阀装置的主动部分安装在减震器上，使得由对准和对接过程产生的振动不会传递到第一反应容器rv1。分流阀装置的主动部分和被动部分对接所需的对准精度取决于所使用的具体分流阀装置的规格。例如，零件可能需要在与理想定位的偏差不超过约10-15毫米的情况下对齐。
[0040]
因此，在一些实施方案中，本发明涉及一种适用于进行迭代聚合物合成的装置，包括：
[0041]
a)多个可移动、可封闭的储存容器，其形状使之能够通过自动化装置进行运输，并且每个容器都包括适用于固体材料转移的分流阀装置的被动部分；
[0042]
b)至少一个第一反应容器rv1，其包括所述分流阀装置的主动部分；
[0043]
c)自动运输装置，适用于将一定顺序的单个储存容器带到特定的第一反应容器rv1并离开，其中自动运输装置能够将分流阀装置的所述被动部分与所述分流阀装置的主动部分对齐，并以足够精度使二者能够相互对接；和
[0044]
d)至少一个控制单元cu1，以控制自动输送装置和分流阀装置的动作。
[0045]
本领域技术人员将理解，可以使用任何自动运输装置，其适合于将限定顺序的各个储存容器运输到特定的第一反应容器rv1和然后再运离特定的第一反应容器rv1，并且以足够的精度定位以使容器的端口能够相互对接，换句话说，自动转移装置将两个容器的端口以对接机制所需的精度对齐。
[0046]
在一些实施例中，自动化输送装置包括或基本上由传送带(conveyor)装置组成。例如，可以使用传送带装置，其沿着规定的路径移动储存容器，例如，沿着安装在第一个反应容器rv1上方的轨道(参见，例如，图2a)。作为另一个示例，可以使用传送轮，其通过围绕轮的中心轴旋转将特定的存储容器带到第一反应容器rv1上部的对接位置，然后将存储容器的向下移动(参见例如，图2b)。
[0047]
在一些实施例中(参见，例如，图2c)，自动化运输装置包括或基本上由机器人组成，例如机械臂。机器人或机械臂可以配备有夹持装置。这种机械臂在工业中的使用很普遍，很容易商购获取，诸如从fanuc、kuka、abb或等商购。优选地，机械臂能够在三个空间维度上运动并且可以围绕三个运动轴中的每一个旋转。机械臂可以固定在适当的位置或者可以沿着引导件移动。优选地，机器人或机械臂包括可编程逻辑控制器(plc)，其可以是控制单元cu1的一部分，由安装在远程监控计算机上的过程控制软件(process control software)控制。
[0048]
优选地，自动化运输装置如机械臂，适用于有爆炸风险的区域，例如根据欧盟的atex规范。本领域技术人员通常会选择适当尺寸的自动运输装置，该装置可提升满载的储存容器的重量，并且可以以合适的精度将满载的储存容器运送到第一反应容器rv1的传送端口。示例性地，自动化运输装置如机械臂，可能适用于搬运1公斤到500公斤的重量，如10、25、50、75或100公斤，并将重物放置在距理想位置10至15毫米的范围内。优选地，自动运输装置还配备有光学装置，例如照相机或扫描仪，以通过标签识别特定的存储容器。自动输送装置可以服务于一个以上的第一反应容器rv1。在这种情况下，自动化运输装置可以包括可编程逻辑控制器(plc)，其可以是控制单元cu1的一部分，由安装在一个或多个远程监控计算机上的多个过程控制软件控制.
[0049]
运输设备如机械臂的夹持装置很容易获得。优选地，夹持装置是机械装置，其通过对容器直接施加压力来夹持存储容器，例如，夹持在容器壁的突出部分或安装在容器上的夹板上。在一些实施例中，为此目的使用具有三个或四个手指的平行夹持器或中心夹持器。夹持装置可以用气动或电动驱动来操作。在其他实施例中，夹持装置可以向存储容器施加吸引力，例如真空吸力或磁场。在一些实施例中，夹持装置可以抓握，和/或举起，1公斤至500公斤的重量，例如高达10、25、50、75或100公斤。
[0050]
在一些实施例中，自动化运输装置基本上由机械臂组成，该机械臂配备有可释放
的夹持装置，例如平行夹持器或三指中心夹持器(parallel gripper或3-finger centric gripper)。示例性地，自动化运输装置基本上由机械臂组成，该机械臂可在三个空间维度上移动并且可以围绕三个运动轴中的每一个旋转，并且配备有可释放的夹持装置，例如平行夹持器或三指中心夹持器。
[0051]
本领域技术人员非常清楚，许多不同的形状适合自动化运输装置夹持和运输储存容器，具体的形状取决于所选择的运输装置以及在运输过程中需要执行的确切运动。在一些实施例中，储存容器的主体可以有(颈状)变窄部位，以便自动运输装置与之接合。在一些实施例中，容器可具有突起或钩，自动化运输装置可与之接合。在一些实施例中，容器可以包括夹持板，夹持装置可以与夹持板接合。如果容器需要以倒置的状态运输和/或运输装置同时要移动溶剂管线或清洁装置等附加物件时，使用夹板可能是有利的。
[0052]
在一些实施例中，自动化运输装置可以将存储容器及其物料转移端口置于反应容器的物料转移端口顶部的对接位置，两个端口的对接/脱离将通过集成到端口中的驱动器来实现，例如，如果使用分流阀装置的两个部分作为物料传输端口，就可能是这样的情况。或者，自动运输装置将储存容器处于对接位置，实现对接/脱离，例如，如果在每个容器上使用球阀，通过快速连接装置连接端口时，就可能是这样的情况。
[0053]
如本文所用，术语“自动化运输装置的动作”特别包括特定储存容器的选择、与储存容器的接合、将储存容器带到和带离特定的第一反应容器rv1，以及将储存容器对准第一反应容器rv1上的特定位置。
[0054]
在此，术语“储存容器”指一种容器，在该容器内部可以在合适的条件下储存需要的物料。技术人员可以根据情况定义合适的条件，例如根据给定工艺的规范，定义合适的条件以便保持材料的完整性或工艺安全。
[0055]
储存容器具有一定的形状，使之能够通过自动化装置进行运输，并包括适合于转移固体材料的转移端口，其中材料转移端口被构造和布置成：
[0056]
·
根据本发明，转移端口可以可释放地与反应容器的相应转移端口对接，从而形成两个容器之间的连接。和
[0057]
·
材料在连接状态下可以通过所述传输端口，但在断开状态下则不能通过。
[0058]
优选地，所述传输端口是分流阀装置的被动部分，所述分流阀装置如分体式蝶阀(split butterfly valve)。
[0059]
储存容器还可包括液体入口和/或一个或多个可机器读识别标签。在一些实施例中，本发明可以涉及一种用于本发明设备的可移动、可封闭的存储容器，其呈能够通过自动化运输装置进行运输的形状，包括可机器读识别标签、可连接至移动溶剂管路的液体入口，以及分流阀装置的被动部分，适用于固体材料的转移。用于根据本发明的设备的可移动、可封闭的储存容器，可配备有夹板、可机器读识别标签、可连接到移动溶剂管线的液体入口和分流阀的被动部分适用于固体物料输送的装置。优选地，可机器读识别标签是条形码、qr码或字母数字字符的容器标签。
[0060]
优选地，液体入口定位在使之能够用溶剂清空储存容器。例如，液体入口可以定位在与材料传送口相对的位置，例如，与分流阀装置的被动部分相对。在一些实施例中，储存容器的液体入口接入储存容器内的喷嘴或喷雾球。优选地，喷嘴或喷雾球位于储存容器的上部，与分流阀装置的被动部分相对。溶剂管线可以是移动的，与容器的液体入口进行暂时
连接。优选地，容器的液体入口包括快速连接装置的一部分，其对应于安装在溶剂管线上的快速连接装置的另一部分。优选地，移动溶剂管线的流量在控制单元cu1的控制下由诸如阀门和/或泵的装置调节。通过冲洗储存容器的内表面和/或通过溶解或悬浮待转移的固体材料，向储存容器添加溶剂有助于物料从储存容器到第一反应容器rv1的完全转移。
[0061]
因此，在一些实施方案中，本发明涉及如上所述用于进行迭代聚合物合成的设备，其中每个储存容器包括液体入口，其可连接到(优选移动的)溶剂管线，优选通过快速连接装置。在一些实施方案中，本发明涉及用于执行如上所述的迭代聚合物合成的设备，其中每个储存容器包括可机器识别的标签和液体入口，其允许连接到移动溶剂管线，优选通过快速连接设备。在一些实施方案中，本发明涉及用于执行如上所述的迭代聚合物合成的装置，其中每个储存容器包括夹板、可机器识别的标签和液体入口，可以连接到移动溶剂管线。优选地，移动溶剂管线可以可逆地连接到储存容器的液体入口。该连接可以由自动传输装置完成。例如，上面详述的机械臂可以能够将溶剂管线带到液体入口，将其保持在连接的位置，并在溶剂流动终止后将其移开。
[0062]
在一些实施例中，储存容器还可适于容纳保护性气体。例如，容器可以包括可连接至真空源的可控阀，以及可连接至诸如氮气的惰性气体源的第二可控阀。对于自动惰性化，储存容器可以另外地包括电子或机械压力控制器并且阀门可以自动操作。对于手动惰性化，储存容器可以包括压力指示器和手动控制的阀门。反应容器还可包括传感器以监测关键参数，例如容器内的温度、湿度或氧含量。
[0063]
储存容器可由任何合适的材料制成，例如金属，搪瓷，或聚合物。聚合物如聚丙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯和聚醚醚酮。优选地，选择对需要接触的试剂基本上惰性的材料。优选地，该材料符合药品、化妆品和/或食品和饮料生产的适用法规，即符合良好生产规范(gmp)。此外，为了最小化静电引燃的风险，可以使用导电材料。在一些实施例中，储存容器由不锈钢或哈氏合金或涂有导电聚合物的金属制成。可以根据预期的合成规模选择储存容器的大小。在一些实施例中，储存容器具有约1至200升的内部容积，例如，约1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150或200升。在一些实施例中，储存容器具有约10至40升的内容积。
[0064]
在此，术语“反应容器”或“反应器”指一种容器，其适于容纳所需要的试剂，并且具有至少一个液体出口。因此，反应容器可用于进行狭义上的化学反应，即原子之间形成和/或破坏共价化学键的反应。然而，反应容器同样可用于仅溶解和/或混合感兴趣的试剂。反应容器形状选择为能够有效混合其内容物并冲洗其壁。反应容器通常是封闭的，即可以避免其内容物的意外释放。反应容器可以包括用于材料(优选用于液体材料)的附加入口和出口。这种入口通常包括阀门，除非在有意将材料引入或放出反应容器时，阀门是关闭的。优选地，通过所述附加入口和出口的材料转移，由控制单元cu1控制的自动装置(例如泵和阀)驱动和控制。
[0065]
如本文所用，名称rv1用于描述具有物料转移端口的第一反应容器，所述物料转移端口如分流阀装置的主动部分，其可连接到位于储存容器上物料转移端口，如分流阀装置的被动部分。优选地，第一反应容器rv1是间歇反应器。如将在下文详述的，本文使用名称rv2来描述第二反应容器，该第二反应容器连接到第一反应容器rv1，使得液体可以从第一反应容器rv1流入第二反应容器rv2。如果没有标记指明，本文所用的表述“反应容器”可以
指第一反应容器rv1和/或第二反应容器rv2。
[0066]
反应容器rv1和/或rv2可以优选地适于在保护性气氛下工作。例如，反应容器可以包括可以连接到真空源的第一可控阀、可以连接到诸如氮气等惰性气体源的第二可控阀，以及电子或机械压力控制器。优选地，阀门可以自动操作并且在控制单元cu1的控制下。
[0067]
反应容器/容器可以由任何合适的材料制成，例如，金属、玻璃、搪瓷或聚合物。聚合物如聚丙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯和聚醚醚酮。优选地，选择对所需要接触的试剂基本上惰性的材料。此外，为了最小化静电引燃的风险，可以使用导电材料。在一些实施例中，储存容器由不锈钢或哈氏合金或涂有导电聚合物的金属制成。反应容器的尺寸大小可以根据预期的合成规模来选择。例如，可以使用内部容积为10、30、50、75、150、200、250、300、500、750或1000升的反应器。在本发明的一些实施方案中，第一反应容器rv1的内部容积为约30-250升，优选约40-200升，最优选约50-150升。如本文所用，“约”表示可能存在给定值的正负10％的偏差。
[0068]
控制单元cu1，至少地，控制自动输送装置的动作、连接储存容器和反应容器的材料传送端口的对接和脱离(例如分流阀装置的部分)，以及打开和关闭固体材料传输端口(例如所述分流阀装置)。控制单元cu1可以包括多个设备，这些设备形成不同的控制层级，如监督控制和数据采集(scada)控制系统架构。例如，控制单元可以包括一个或多个远程监控计算机，其从外围设备收集数据并向其发送控制命令，以及一个或多个外围设备，例如远程终端单元(rtu)、可编程逻辑控制器(plc)和用户gui面板等界面。plc和监控scada软件可以接收来自现场传感器的输入，传感器如温度、压力、液位、重量、位置或浓度等。一个或多个scada监督计算平台可以另外与制造执行系统(mes)交互，mes进而与企业资源规划(erp)系统交互。此外，一个或多个scada监控计算平台和mes可以存储特定的过程参数和警报信号，以执行记录任务。例如，一个或多个scada监督计算平台和mes可以与专用数据库通信。在一些实施例中，控制单元包括至少一个scada系统、至少一个plc，其具有控制自动运输装置的动作的传感器和执行器，以及至少一个plc，其带有传感器和执行器的，用于控制传输端口(例如分流阀装置)的对接/脱离以及打开/关闭，和涉及rv1和/或rv2的所有其他操作。
[0069]
控制单元可以配置一个命令序列，用以执行本发明方法的所有步骤。例如，控制单元可以配置一个命令序列，用以执行所述方法的步骤1)到11)或步骤i)到xi)。附加地或替代地，控制单元可以配置一个完整的命令序列，用以执行y个合成循环，即y次重复所述方法的步骤2)到11)或iii)到xi)的循环。这样的命令序列可以由去保护、耦合、封盖和洗涤步骤的模块组成，其中每个模块包括特定的命令和报警规则。对于每个合成循环，即对本方法的步骤2)到11)或iii)到xi)的每次迭代，可以具体地调整命令以实现最佳过程效率。例如，可以针对每次合成循环，对温度、偶联或脱保护步骤的持续时间以及所使用的试剂进行专门的调整。同样，洗涤步骤的数量和强度也可以变化。
[0070]
如将在下文详述的，在一些实施例中，控制单元cu1可进一步控制选自以下列的一个或多个部件及操作：调节结构单元溶液从一个反应容器到另一个反应容器流动的装置、将另外的化学物质投加到反应容器的计量、保护气体(例如氮气)至反应容器的流入、反应容器的混合装置、反应容器和储存容器的溶剂流入、控制反应容器内温度和压力的装置、用于清洁位于容器上的分流阀装置上的主动部分的清洁装置，以及促进固体材料转移到反应容器的的振动装置。
[0071]
在一些实施方案中，本发明合成装置可以设计成使得结构单元的溶解、结构单元的任选活化以及其与伸长中的聚合物的偶联，可以在第一反应容器rv1内发生。在这种情况下，第一反应容器rv1可以配备有额外的材料入口(额外的材料例如活化试剂、添加剂、封端试剂、猝灭剂和溶剂)、混合装置和用于将伸长中的聚合物链从反应混合物的其余组分分离的装置。在一些实施方案中，本发明合成装置可以设计成使得第一反应容器rv1可以用于溶解和任选地预活化所述结构单元，然后将结构单元溶液转移到第二反应容器rv2，其中将发生结构单元与伸长中的聚合物的化学偶联(参见图3)。
[0072]
因此，在一些实施例中，该装置还可以包括：
[0073]
e)至少一个第二反应容器rv2，其连接到一个或多个所述反应容器rv1中的至少一个，
[0074]
f)用于实现和/或控制液体从所述第一反应容器rv1流入所述第二反应容器rv2的装置，其由控制单元cu1控制。
[0075]
第一反应容器rv1可以配备额外的材料入口(额外的材料如活化试剂和添加剂)和混合装置；第二反应容器rv2可以配备附加入口(用于材料如活化试剂、添加剂、封端试剂、猝灭剂和溶剂的加入)、混合装置、以及用于将伸长中的聚合物与反应混合物的剩余组分分离的分离装置。
[0076]
以上关于第一反应容器rv1的说明——特别是关于惰性化、制作材料和体积——同样适用于第二反应容器rv2。通常，反应容器rv1和rv2的体积在同一合成设备内是相似的。优选地，第二反应容器rv2是间歇反应器。然而，在本发明的一些实施方案中，第二反应容器rv2可以是固相反应器柱。
[0077]
反应容器rv1和rv2两者之间的液体流动可以通过任何方式实现，例如通过真空抽吸、氮气压力、重力或泵的方式。可以通过调节相应的装置和/或通过阀门来控制流动。
[0078]
根据所预计的合成途径，在本发明的装置中集成一个以上的第一反应容器rv1可能是有利的。例如，两个第一反应容器rv1可以连接到单个第二反应容器rv2。这样就可以分别制备两个结构单元以用于第二反应容器rv2内的偶联反应。或者，可以清洁一个第一反应容器rv1，而另一个第一反应容器rv1同时制备结构单元以用于第二反应容器rv2中的后续偶联步骤。如果耦合步骤花费的时间少于结构单元制备的时间，则这种设置特别有用。另外地(例如，参见图6)或备选地，一个第一反应容器rv1可以连接到多于一个的第二反应容器rv2。如果在两个反应容器中并行使用相同的结构单元，则这种设置特别有用。因此，在一些实施方案中，该合成装置包括n个第一反应容器rv1和m个第二反应容器rv2，其中n和m是独立地选自1至10范围内的整数。
[0079]
在一些实施方案中，该合成装置包括一个第一反应容器rv1和一个第二反应容器rv2(参见图5)。在一些实施例中，该设备包括多达6个，例如2、3、4、5或6个，第一反应容器rv1加上多达6个，例如2、3、4、5或6个，第二反应容器rv2，其中每个第一反应容器rv1恰好连接到一个第二反应容器rv2，并且使用一个自动化运输装置，彼此独立地装载固体材料至第一反应容器rv1(参见图4示例)。在一些实施方案中，该装置可以包括多达2、3、4、5或6个第一反应容器rv1；包括多达2、3、4、5或6个第二反应容器rv2；或包括多达6个第一反应容器rv1加上多达6个第二反应容器rv2。
[0080]
在包括n个第一反应容器rv1n和/或m个第二反应容器rv2m的实施方案中，其中n和
m是大于1且等于或小于10的整数，这些反应容器及其附属装置(例如溶剂管线，传感器、温度和压力控制等)可以由同一个控制单元cu1控制，或者由几个独立的控制单元cu1到cux控制，其中x是大于1的整数。在后一种情况下，独立的控制单元可以各自具有上述的cu1架构。
[0081]
为了将第一反应容器rv1内的结构单元的量和浓度控制在窄的变化范围，固体材料从储存容器到第一反应容器rv1的转移，优选实现接近定量完成。因此，取决于从储存容器转移到反应容器中的固体材料的性质，通过振动器促进两个容器之间的材料转移可能是有利的。振动器可以永久地或暂时地定位在传送端口附近或储存容器上。在一个实施例中，振动器永久地固定到第一反应容器rv1上的分流阀装置的主动部分。在一个实施例中，为了避免第一反应容器rv1的震动，附有振动器的分流阀装置的主动部分可以安装在减震器上。优选地，振动器适合于在具有爆炸风险的区域中工作，例如根据欧盟的atex规范。在一些实施例中，振动器可以是脉动振动器。振动器可以选自由气动、电动或液压振动器。替代地或另外地，为了促进固体材料从储存容器转移到第一反应容器rv1，如上所述，为储存容器提供液体入口可能是有利的。这使得能够用合适的液体(例如溶剂)冲洗储存容器。优选地，由控制单元cu1控制振动器的动作和将液体定量分配到存储容器。
[0082]
在一些实施方案中，该设备可以进一步包括用于监测从储存容器到第一反应容器rv1的材料转移程度的装置m。如本文所用，表述“用于监测材料转移程度的装置”、“用于监测材料转移程度的装置m”和“装置m”是同义词，指一种参数的测量装置，其测量值随着从储存容器到反应容器的材料转移而变化。本领域技术人员将理解许多不同的测量装置可用于此目的。在一些实施例中，装置m可以是秤，其用于确定储存容器或反应容器在材料转移之后的重量或重量差异。在一些实施例中，设备m可以是光学传感器，例如，uv/vis探针，用于确定在第一反应容器rv1内转移的材料的浓度，然后可以推测转移的材料量，例如，基于添加溶剂的已知体积，或使用液位探头确定溶液的体积。优选地，控制单元cu1接收来自设备m的信号。
[0083]
如前所述，根据一些实施方案，反应容器rv1和/或rv2可以包含混合装置。本领域技术人员通常会根据待混合的材料来选择混合装置，例如根据所用支撑的物理坚固性。示例性地，可以使用包括旋转叶轮的搅拌器。这种叶轮可以产生湍流混合，导致反应容器内的液体轴向或径向流动。已知的叶轮包括船用型螺旋桨、变桨叶轮机、平叶轮机和平叶桨。挡板叶片的使用可能有助于改善混合。替代地或另外地，可以在液体内通过气体鼓泡来实现混合。替代地或另外地，混合可以通过液体循环来实现，例如通过泵送循环。本领域技术人员通常会选择混合方式以实现物质在反应介质内的有效分布，同时避免产生泡沫。当在反应容器内使用固体支持物时，容器和搅拌器叶片优选设计成最小化剪切力。优选地，混合装置可以在控制单元cu1的控制之下操作。
[0084]
在一些实施方案中，反应容器rv1和/或rv2将包含用于将生长的聚合物链与反应器内的反应混合物分离的装置。本领域技术人员会立即理解该装置的选择将取决于眼下的具体合成任务。例如，如果在作为固体支持物的宏观颗粒(例如凝胶状聚合物珠)上进行固相合成，则需要将这些颗粒与周围的液相分离。对于依赖使用溶解度调节分子标签的合成方法，例如分子蜂巢(molecular hiving)，可能需要将沉淀物与液体分离。这些任务可以通过过滤轻松完成。集成到反应器底部的烧结盘或过滤器可以允许从反应器中排出液体，同时保留固体支持物或标签其含有正在生长的聚合物链。其他合成方法可能使用溶解度调节
分子标签，使组分在液相之间进行分配。两个液相的分离，可以通过控制两个液体出口实现，所述两个液体出口位于反应器底部或侧面，带有用于检测相边界的传感器(例如光学传感器或电导传感器)。优选地，从反应器排出液体由控制单元cu1控制，控制单元cu1可以调节反应器的液体出口以及(如果在惰性气体下工作)反应器内部的压力。此外，对于依赖于液相中的分子分离的合成方法，超滤或纳滤膜可用于将生长的聚合物链保留在反应器内，同时洗去反应混合物的剩余组分。
[0085]
因此，在一些实施方案中，用于将生长的聚合物链与反应混合物的剩余组分分离的装置为过滤器，例如烧结盘或一次性过滤纸。过滤器可以由例如聚合物如聚丙烯、不锈钢(或类似的合金)、玻璃(烧结漏斗状)或类似材料制成，其孔径根据所分离固体颗粒的大小选择。例如，孔径范围为20至50微米，例如约25、30、35、40或45微米。在一些实施方案中，用于将生长的聚合物链与反应混合物的剩余组分分离的装置包括可控排放阀、电导率传感器和控制排放阀状态的控制元件，其依赖于从电导传感器获得的信号。作为电导率传感器的替代方案，可以使用光学传感器。在一些实施方案中，用于将生长的聚合物链与反应混合物的剩余组分分离的装置可以是超滤膜或纳滤膜。
[0086]
为了确定和控制特定的反应参数，反应容器可以进一步配备一个或多个元件，其对于每个反应容器可独立地选自：温度传感器、压力传感器、液位传感器、浊度传感器、光学传感器、电导率传感器、阻抗传感器、加热装置(例如微波系统)、冷却装置、混合装置、液体端口、用于冲洗反应容器内壁的装置，以及用于将生长的聚合物链与反应混合物的剩余组分分离的装置。反应容器可以是夹套反应器。
[0087]
优选地，本发明的装置设计成可以避免试剂在连续偶联步骤之间的残留携带。这可能包括用于清洁第一反应容器rv1上分流阀装置的主动部分的清洁装置以及用于冲洗反应容器rv1和/或rv2的内壁的冲洗装置。
[0088]
原则上，对分流阀装置的主动部分的清洗方法是通过将一个空的储存容器连接到待清洁的第一反应容器rv1，并使溶剂通过储存容器的液体入口通过分流阀装置流入反应容器rv1。优选地，该合成装置可以包括用于清洗第一反应容器rv1的分流阀装置的主动部分的清洗装置，其中清洗装置的操作由控制单元cu1控制。在一些实施例中，所述清洁装置包括分流阀装置的被动部分和至少一个喷嘴，该喷嘴连接到溶剂管线。因此，清洁装置可以连接到分流阀装置的主动部分，以便打开阀门并通过来自喷嘴的溶剂流清洁其表面。这种清洁装置可商购。它们可以通过自动化运输装置被部署到第一反应容器rv1，它们的部署和操作同样可以由控制单元cu1控制。在一些实施例中，清洁装置和储存容器各自配备有夹持板。或者，市售的分流阀装置可以包括集成的清洁装置，例如技术就是这种情况。集成清洁装置的功能同样可以由控制单元cu1控制。
[0089]
优选地，反应容器rv1和/或rv2可以包括可以连接到溶剂管线的液体入口。液体入口可以引导溶剂流用于冲洗反应容器内壁。用于冲洗反应容器内壁的装置可以是喷雾球或喷嘴，其位于反应容器的上部并连接到液体入口。可以使用旋转或固定的喷雾球或喷嘴。替代地或附加地，用于冲洗反应容器内壁的装置可以包括将流动引导到容器壁上的液体管线。液体入口可以永久地或可释放地连接到溶剂管线。溶剂管线可以是移动的，并与容器的液体入口暂时连接。优选地，容器的进液口包括法兰、卡箍或快速连接装置的一部分，其对应于安装在溶剂管路上的法兰、卡箍或快速连接装置的一部分。优选地，溶剂管线还包括阀
和/或泵，其调节通过溶剂管线的溶剂流量并由控制单元cu1控制。用于冲洗反应容器内壁的装置可以配置为将结构单元的未溶解颗粒冲洗到反应容器底部所含的液体中的模式和/或清洁反应容器中痕量的残留反应混合物的模式，有助于避免试剂从一个偶联循环带到下一个偶联循环，从而避免形成副产物的一个来源。可以监测从反应容器排出的洗涤液，例如通过光学传感器(如流通池或uv/vis探针)以便控制冲洗或清洁步骤。
[0090]
在一些实施例中，取决于装置的设置，清洗液可以至少部分地收集在第一反应容器rv1内。如果在第一个反应容器rv1内发生结构单元与生长中的聚合物链的偶联，则此选项特别有意义。在这种情况下，清洗过程，即冲洗第一反应容器rv1的分流阀装置的主动部分，以及将未溶解颗粒冲洗到反应容器底部的液体中，则发挥清洁和将溶剂添加到第一反应容器rv1的双重功能。在这种情况下，用于清洁的溶剂也用于溶解结构单元和进行偶联反应。在偶联反应终止后，从第一反应容器rv1的内壁冲洗掉任何痕量偶联反应物也可以起到冲洗容器和固体支持物的双重作用。类似地，在一些实施例中，根据本发明的合成装置包括连接到第一反应容器rv1的第二反应容器rv2，清洗液可以至少部分地收集在第二反应容器rv2内。作为另外的或替代的选择，该合成设备可以进一步包括废液管线，其从第一反应容器rv1和从第一反应容器rv1与第二反应容器rv2的连接管线排出液体，而不使液体通过rv2的(参见.图5为例)。这样，第一反应容器rv1的清洗操作可以独立于在第二反应容器rv2中进行的偶联反应。
[0091]
在一些实施方案e1中，本发明涉及一种适用于进行迭代聚合物合成的装置，包括：
[0092]
a)多个可移动的、可封闭的储存容器，其形状设计为使之能够通过自动化装置进行运输，并且每个容器都包括适用于转移固体材料的分流阀装置的被动部分和液体入口，其连接到溶剂管线，优选地，其中所述入口可供料至用于冲洗储存容器内壁的装置中；
[0093]
b)至少一个第一反应容器rv1，其适用于在保护气氛下工作并且包括所述分流阀装置的主动部分、液体入口，其通入用于冲洗第一反应容器rv1内壁的装置，以及混合装置；
[0094]
c)自动传输装置，其适合于将一定顺序的单个储存容器带到和带离所述特定的第一反应容器rv1，其中自动传输装置能够将分流阀装置的所述被动部分与所述分流阀装置的主动部分对齐，并以足够的精度的使它们相互对接；和
[0095]
d)至少一个控制单元cu1控制自动输送装置和分流阀装置的动作，溶剂流入储存容器的液体入口，液体流入第一反应容器rv1的液体入口，以及惰性气体流过第一反应容器rv1。
[0096]
在一些实施方案e2中，本发明涉及一种适用于进行迭代聚合物合成的装置，包括：
[0097]
a)多个可移动的、可封闭的储存容器，其形状设计为使之能够通过自动化装置进行运输，并且每个容器都包括适用于转移固体材料的分流阀装置的被动部分和液体入口，其连接到溶剂管线，优选地，其中所述入口可供料至用于冲洗储存容器的内壁的装置；
[0098]
b)至少一个第一反应容器rv1，其适用于在保护气氛下工作并且包括所述分流阀装置的主动部分、液体入口，其通入用于冲洗第一反应容器rv1内壁的装置，以及混合装置；
[0099]
e)清洗装置，用于清洗第一反应容器rv1的分流阀装置的主动部分的；
[0100]
d)自动传输装置，其适合于将一定顺序的单个储存容器带到和带离所述特定的第一反应容器rv1，其中自动传输装置能够将分流阀装置的所述被动部分与所述分流阀装置的主动部分对齐，并以足够的精度的使它们相互对接；和
[0101]
e)至少一个控制单元cu1控制自动输送装置和分流阀装置的动作，溶剂流入储存容器的液体入口，液体流入第一反应容器rv1的液体入口，清洗装置，以及惰性气体流过第一反应容器rv1。
[0102]
在一些实施方案e3中，本发明涉及一种适用于进行迭代聚合物合成的装置，包括：
[0103]
a)多个可移动的、可封闭的储存容器，其形状设计为使之能够通过自动化装置进行运输，并且每个容器都包括适用于转移固体材料的分流阀装置的被动部分和液体入口，其连接到溶剂管线，优选地，其中所述入口可供料至用于冲洗储存容器的内壁的装置；
[0104]
b)至少一个第一反应容器rv1，其适用于在保护气氛下工作并且包括所述分流阀装置的主动部分、液体入口，其通入用于冲洗第一反应容器rv1内壁的装置，以及混合装置；
[0105]
c)自动传输装置，其适合于将一定顺序的单个储存容器带到和带离所述特定的第一反应容器rv1，其中自动传输装置能够将分流阀装置的所述被动部分与所述分流阀装置的主动部分对齐，并以足够的精度的使它们相互对接；
[0106]
d)促进材料从储存容器转移到第一反应容器rv1的振动器；和
[0107]
e)至少一个控制单元cu1控制自动输送装置和分流阀装置的动作，溶剂流入储存容器的液体入口，液体流入第一反应容器rv1的液体入口，惰性气体流过第一反应容器rv1，以及振动器的操作。
[0108]
在一些实施方案e4中，本发明涉及一种适用于进行迭代聚合物合成的装置，包括：
[0109]
a)多个可移动的、可封闭的储存容器，其形状设计为使之能够通过自动化装置进行运输，并且每个容器都包括适用于转移固体材料的分流阀装置的被动部分和液体入口，其连接到溶剂管线，优选地，其中所述入口可供料至用于冲洗储存容器的内壁的装置；
[0110]
b)至少一个第一反应容器rv1，其适用于在保护气氛下工作并且包括所述分流阀装置的主动部分、液体入口，其通入用于冲洗第一反应容器rv1内壁的装置，以及混合装置；
[0111]
c)清洗装置，用于清洗第一反应容器rv1的分流阀装置的主动部分的；
[0112]
d)自动传输装置，其适合于将一定顺序的单个储存容器带到和带离所述特定的第一反应容器rv1，其中自动传输装置能够将分流阀装置的所述被动部分与所述分流阀装置的主动部分对齐，并以足够的精度的使它们相互对接；
[0113]
e)促进材料从储存容器转移到第一反应容器rv1的振动器；和
[0114]
f)至少一个控制单元cu1控制自动输送装置和分流阀装置的动作，溶剂流入储存容器的液体入口，液体流入第一反应容器rv1的液体入口，惰性气体流过第一反应容器rv1，以及清洗装置和振动器的操作。
[0115]
在一些实施方案e5中，本发明涉及一种适用于进行迭代聚合物合成的装置，包括：
[0116]
a)多个可移动的、可封闭的储存容器，其形状设计为使之能够通过自动化装置进行运输，并且每个容器都包括适用于转移固体材料的分流阀装置的被动部分和液体入口，其连接到溶剂管线，优选地，其中所述入口可供料至用于冲洗储存容器的内壁的装置；
[0117]
b)至少一个第一反应容器rv1，其适用于在保护气氛下工作并且包括所述分流阀装置的主动部分、液体入口，其通入用于冲洗第一反应容器rv1内壁的装置，以及混合装置；
[0118]
c)自动传输装置，其适合于将一定顺序的单个储存容器带到和带离所述特定的第一反应容器rv1，其中自动传输装置能够将分流阀装置的所述被动部分与所述分流阀装置的主动部分对齐，并以足够的精度的使它们相互对接；
[0119]
d)促进材料从储存容器转移到第一反应容器rv1的振动器；
[0120]
e)一个装置m，优选为秤，用于监测储存容器和第一反应容器rv1之间的材料转移完成程度；和
[0121]
f)至少一个控制单元cu1，其从所述装置m接收数据，控制自动输送装置和分流阀装置的动作，溶剂流入储存容器的液体入口，液体流入第一容器的液体入口反应容器rv1，惰性气体通过第一反应容器rv1的流动，以及振动器的动作。
[0122]
在一些实施方案e6中，本发明涉及一种适用于进行迭代聚合物合成的装置，包括：
[0123]
a)多个可移动的、可封闭的储存容器，其形状设计为使之能够通过自动化装置进行运输，并且每个容器都包括适用于转移固体材料的分流阀装置的被动部分和液体入口，其连接到溶剂管线，优选地，其中所述入口可供料至用于冲洗储存容器的内壁的装置；
[0124]
b)至少一个第一反应容器rv1，其适用于在保护气氛下工作并且包括所述分流阀装置的主动部分、液体入口，其通入用于冲洗第一反应容器rv1内壁的装置，以及混合装置；
[0125]
c)清洗装置，用于清洗第一反应容器rv1的分流阀装置的主动部分的；
[0126]
e)自动传输装置，其包括能够与储存容器的夹持板接合的夹持装置，并适合于将一定顺序的单个储存容器带到和带离所述特定的第一反应容器rv1，其中自动传输装置能够将分流阀装置的所述被动部分与所述分流阀装置的主动部分对齐，并以足够的精度的使它们相互对接；和
[0127]
f)至少一个控制单元cu1，控制自动输送装置、夹持装置和分流阀装置的动作，溶剂流入储存容器的液体入口，液体流入第一反应的液体入口容器rv1、清洁装置和惰性气体流通过第一反应容器rv1。
[0128]
在一些实施方案e7中，本发明涉及一种适用于进行迭代聚合物合成的装置，包括：
[0129]
a)多个可移动的、可封闭的储存容器，并且每个容器都包括一个夹持板，适用于转移固体材料的分流阀装置的被动部分和液体入口，其连接到溶剂管线，优选地，其中所述入口可供料至用于冲洗储存容器的内壁的装置；
[0130]
b)至少一个第一反应容器rv1，其适用于在保护气氛下工作并且包括所述分流阀装置的主动部分、液体入口，其通入用于冲洗第一反应容器rv1内壁的装置，以及混合装置；
[0131]
c)自动传输装置，其包括能够与储存容器的夹持板接合的夹持装置，适合于将一定顺序的单个储存容器带到和带离所述特定的第一反应容器rv1，其中自动传输装置能够将分流阀装置的所述被动部分与所述分流阀装置的主动部分对齐，并以足够的精度的使它们相互对接；
[0132]
d)促进材料从储存容器转移到第一反应容器rv1的振动器；
[0133]
e)一个装置m，优选为秤，用于监测储存容器和第一反应容器rv1之间的材料转移完成程度；和
[0134]
f)至少一个控制单元cu1，其从所述装置m接收数据，控制自动输送装置、夹持装置和分流阀装置的动作，溶剂流入储存容器的液体入口，液体流入第一容器的液体入口反应容器rv1，惰性气体通过第一反应容器rv1的流动，以及振动器的动作。
[0135]
在一些实施方案e8中，本发明涉及一种适用于进行迭代聚合物合成的装置，包括：
[0136]
a)多个可移动的、可封闭的储存容器，并且每个容器都包括一个夹持板，适用于转移固体材料的分流阀装置的被动部分和液体入口，其连接到溶剂管线，优选地，其中所述入
口可供料至用于冲洗储存容器的内壁的装置；
[0137]
b)至少一个第一反应容器rv1，其适用于在保护气氛下工作并且包括所述分流阀装置的主动部分、液体入口，其通入用于冲洗第一反应容器rv1内壁的装置，以及混合装置；
[0138]
c)一个机械臂，其包括能够与储存容器的夹持板接合的夹持装置，所述机械臂适合于将一定顺序的单个储存容器带到和带离所述特定的第一反应容器rv1，其中自动传输装置能够将分流阀装置的所述被动部分与所述分流阀装置的主动部分对齐，并以足够的精度的使它们相互对接；
[0139]
d)促进材料从储存容器转移到第一反应容器rv1的振动器；
[0140]
e)一个装置m，优选为秤，用于监测储存容器和第一反应容器rv1之间的材料转移完成程度；和
[0141]
f)至少一个控制单元cu1，其从所述装置m接收数据，控制机械臂、夹持装置和分流阀装置的动作，溶剂流入储存容器的液体入口，液体流入第一容器的液体入口反应容器rv1，惰性气体通过第一反应容器rv1的流动，以及振动器的动作。
[0142]
在一些实施方案e9中，本发明涉及一种适用于进行迭代聚合物合成的装置，包括：
[0143]
a)多个可移动的、可封闭的储存容器，并且每个容器都包括一个夹持板，适用于转移固体材料的分流阀装置的被动部分和液体入口，其连接到溶剂管线，优选地，其中所述入口可供料至用于冲洗储存容器的内壁的装置；
[0144]
b)至少一个第一反应容器rv1，其适用于在保护气氛下工作并且包括所述分流阀装置的主动部分、液体入口，其通入用于冲洗第一反应容器rv1内壁的装置，以及混合装置；
[0145]
c)用于清洁第一反应容器rv1的分流阀装置的活动部分的清洁装置，可选地，其中清洁装置包括夹板；
[0146]
d)一个机械臂，其包括能够与储存容器的夹持板接合的夹持装置，所述机械臂适合于将一定顺序的单个储存容器带到和带离所述特定的第一反应容器rv1，其中自动传输装置能够将分流阀装置的所述被动部分与所述分流阀装置的主动部分对齐，并以足够的精度的使它们相互对接；
[0147]
e)促进材料从储存容器转移到第一反应容器rv1的振动器；
[0148]
f)一个装置m，优选为秤，用于监测储存容器和第一反应容器rv1之间的材料转移完成程度；和
[0149]
g)至少一个控制单元cu1，其从所述装置m接收数据，控制机械臂、夹持装置、分流阀装置和清洁装置的动作，溶剂流入储存容器的液体入口，液体流入第一容器的液体入口反应容器rv1，惰性气体通过第一反应容器rv1的流动，以及振动器的动作。
[0150]
在另一个实施例e10中，根据上述实施例e1至e9的装置还可以包括：
[0151]
·
至少一个第二反应容器rv2，其连接到一个或多个第一反应容器rv1中的至少一个，适于在保护气氛下工作，且包括混合装置和液体入口，优选地，其中所述入口可供料至用于冲洗第二反应容器rv2内壁的装置；
[0152]
·
一个可控装置，用于实现和/或控制液体从所述第一反应容器rv1流入所述第二反应容器rv2的；其中
[0153]
·
控制单元cu1进一步控制进入第二反应容器rv2的液体入口的液体流量、惰性气体通过第二反应容器rv2的流量，以及用于实现液体从所述第一反应容器rv1流向所述第二
反应容器rv2的流动。
[0154]
在另一个实施例e11中，根据上述实施例e1至e9的装置还可以包括：
[0155]
·
至少一个第二反应容器rv2，其连接到一个或多个第一反应容器rv1中的至少一个，适于在保护气氛下工作，且包括混合装置和液体入口，其可供料至用于冲洗第二反应容器rv2内壁的装置；
[0156]
·
一个可控装置，用于实现和/或控制液体从所述第一反应容器rv1流入所述第二反应容器rv2的；
[0157]
·
一个废液管线，其从第一反应容器rv1和从连接第一反应容器rv1与第二反应容器rv2的管线排出液体，从而不使液体通过第二反应容器rv2，其中
[0158]
·
所述至少一个控制单元cu1进一步控制进入第二反应容器rv2的液体入口的溶剂流量、惰性气体通过第二反应容器rv2的流量，清洗分流阀装置主动部分的清洗装置，以及用于实现和控制液体从所述第一反应容器rv1流向所述第二反应容器rv2的流动。
[0159]
在上述实施方案e1至e11的每一个中，反应容器rv1和/或rv2可以进一步包括一个分离的装置，用于将带有生长中的聚合物链的载体与反应混合物的剩余组分分离。特别地，反应容器rv1和/或rv2可以包括集成到反应器底部的玻璃滤器或过滤器(frit or filter tissue)。
[0160]
上述实施例e1至e11中的每一个设备的特征在于其可被配置为用于执行本发明的方法。
[0161]
在上述实施方案e1至e11的每一个中，反应容器rv1和/或rv2可以进一步包括用于将液体试剂引入反应容器的附加液体入口。
[0162]
本发明还涉及迭代聚合物合成的方法，包括使用本发明的装置或储存容器。
[0163]
以上关于本发明的装置的解释和定义同样适用于本发明的方法，反之亦然。优选地，迭代聚合物合成的方法以自动化方式进行。
[0164]
如前所述，本发明的设备可能特别有利，因为它们可以以自动化方式执行迭代聚合物合成的步骤。如本文所用，“以自动化方式”指一种过程，该过程在没有干预、没有人为控制的情况下被例行执行。这可能意味着合成过程的步骤由控制单元控制，例如合成的各个步骤在上面详述的控制单元cu1的控制之下进行。然而，该装置和/或控制单元可以被配置为允许或什至请求在特定情况下的人为干预。这可能会发生，例如，在不可预见的事件出现的情况下，例如过程参数超出特定的预定范围。可以定义警报规则来处理此类事件。此外，有利的是，能够以自动化方式执行例如一定数量的耦合循环，而在人工控制和/或人工干预下执行特定的关键步骤。
[0165]
如本文所用，术语“偶联循环”、“结构单元添加循环”、“迭代聚合物合成过程的循环”和“合成循环”是同义词，涉及在合成过程中将聚合物链延长一个结构单元所需的步骤。通常，一个合成循环包括至少一个调理步骤使聚合物链可以进行偶联，以及一个将结构单元与聚合物链偶联的步骤。所述调理步骤可包括分离、洗涤、去除保护基团和洗涤聚合物链。
[0166]
此处详述的方法步骤可以按照下面叙述的确切顺序执行。然而，本领域技术人员会意识到步骤顺序在某些情况下可以不同。如本文所用，表述“执行以下步骤1至x”是指执行步骤1至x中的每一个的过程，尽管不一定以所示的顺序执行。例如，本领域技术人员会立
即清楚以下步骤1)至10)和i)至x)不需要以所示顺序进行。此外，一个或多个单个步骤可在整个步骤序列中重复数次。例如，步骤v)和vi)可以同时发生，和/或步骤9)可以在步骤10)之前和期间进行数次。
[0167]
在一些实施方案中，本发明涉及一种迭代聚合物合成的方法，包括以下步骤1)至10)：
[0168]
1)提供多个可移动的、可封闭的储存容器(1)，这些储存容器(1)的形状使之能够通过自动化装置(3)进行运输，每个容器都包括适用于转移固体材料的第一转移端口(26)，其中每个储存容器(1)中包含一定量的固体形式的结构单元b，用于迭代聚合物合成过程的一个循环；
[0169]
2)使用自动运输装置(3)将选自所述多个y储存容器(1)的特定储存容器(1)移送到第一反应容器rv1(4)，该反应容器包括适合的第二转移端口(27)用于固体材料的转移，其中：
[0170]
·
每个储存容器的所述第一转移端口(26)的构造和布置使得它可以可逆地与第一反应容器rv1(4)的所述第二转移端口(27)对接，从而在两个容器之间形成连接。和
[0171]
·
物料在连接状态下可以通过所述转移端口(26、27)，但在断开状态下则不能通过；
[0172]
3)将所述储存容器(1)上的第一转移端口(26)与所述第一反应容器rv1(4)上的第二转移端口(27)对齐并对接；
[0173]
4)开通所述对接的转移端口(26、27)，将结构单元b从所述储存容器转移到所述第一反应容器rv1(4)中；
[0174]
5)通过加入合适的溶剂溶解所述结构单元b，从而在第一反应容器rv1(4)内形成结构单元b的溶液；
[0175]
6)将步骤5)中获得的溶液转移到第二反应容器rv2(10)中，其含有载体，载体上固定着分子c，从而获得反应混合物其含有结构单元bi和带有分子c的载体；
[0176]
7)清洗第一反应容器rv1(4)，包括转移端口(27)，用与步骤5)中使用的溶剂相同或不同的溶剂冲洗；
[0177]
8)在可以结构单元bi和分子c之间形成化学键的条件下，温育步骤6)中获得的反应混合物，从而使分子c延伸一个结构单元而形成分子c
′
；
[0178]
9)将带有延伸分子c
′
的载体保留在第二反应容器rv2(10)内，同时从第二反应容器rv2(10)中清除包含偶联反应的副产物和残余反应物的液体；
[0179]
10)调理带有延伸分子c
′
的载体以进行下一个合成循环，即以延伸分子c
′
作为分子c；和
[0180]
11)将空的储存容器与所述第一反应容器rv1(4)脱离对接并移开；
[0181]
其中步骤2)至11)以自动化方式至少进行一次。
[0182]
在其他实施方案中，本发明涉及迭代聚合物合成的方法，其中上述步骤1)至10)以自动化方式至少进行一次。
[0183]
在进一步实施方案中，本发明涉及一种迭代聚合物合成的方法，包括以下步骤i)至x)：
[0184]
i)提供多个可移动的、可封闭的储存容器(1)，这些储存容器(1)的形状使之能够
通过自动化装置(3)进行运输，每个容器都包括适用于转移固体材料的第一转移端口(26)，其中每个储存容器(1)中包含一定量的固体形式的结构单元b，用于迭代聚合物合成过程的一个循环；
[0185]
ii)提供第一反应容器rv1(4)，其包含载体，载体上固定有分子c，并包括适合的第二转移端口(27)用于固体材料的转移，其中：
[0186]
·
每个储存容器的所述第一转移端口(26)的构造和布置使得它可以可逆地与第一反应容器rv1(4)的所述第二转移端口(27)对接，从而在两个容器之间形成连接；和
[0187]
·
物料在连接状态下可以通过所述转移端口(26、27)，但在断开状态下则不能通过；
[0188]
iii)使用自动运输装置将选自所述多个储存容器(1)的特定储存容器(1)移送至所述第一反应容器rv1(4)其包含带有分子c的载体；
[0189]
iv)将所述储存容器(1)上的第一转移端口(26)与所述第一反应容器rv1(4)上的第二转移端口(27)对齐并对接；
[0190]
v)开通所述对接的转移端口(26、27)，将结构单元b从所述储存容器转移到所述第一反应容器rv1(4)中；
[0191]
vi)通过加入合适的溶剂溶解所述结构单元b，从而在第一反应容器rv1(4)内形成结构单元b和带有分子c的载体的反应混合物；
[0192]
vii)在可以使结构单元bi和分子c之间形成化学键的条件下，温育步骤vi)中获得的反应混合物，从而使分子c延伸一个结构单元而形成分子c
′
；
[0193]
viii)将带有延伸分子c
′
的载体保留在第一反应容器rv1(4)内，同时从第一反应容器rv1(4)中清除包含偶联反应的副产物和残余反应物的液体；
[0194]
ix)用溶剂冲洗第一反应容器rv1(4)，包括第二转移端口(27)，所用的溶剂可以与步骤vi)中使用的溶剂相同或不同；
[0195]
x)调理带有延伸分子c
′
的载体以进行下一个轮偶合反应，以延伸分子c
′
作为分子c；和
[0196]
xi)将空的储存容器与所述第一反应容器rv1(4)脱离对接并移开；
[0197]
其中步骤iii)至xi)以自动化方式至少进行一次。
[0198]
在根据本发明的方法的步骤1)和步骤i)中，所述多个存储容器装有一定量的固体形式的结构单元b，并可以通过自动传输装置将准备好的储存容器移动到特定位置。如上所述，每个容器中的特定结构单元b是独立选择的，可以与任何其他容器中的特定结构单元b相同或不同。
[0199]
在根据本发明的方法的步骤ii)中，第一反应容器rv1，包含一个载体，载体上固定有分子c。所述载体以规定的量分配到反应容器中并调理所述载体。这可以通过执行洗涤程序以自动方式执行。
[0200]
在更进一步的实施方案中，本发明涉及迭代聚合物合成的方法，其中上述步骤i)至x)以自动化方式进行至少一次。
[0201]
本发明的另一方面是一种迭代聚合物合成的方法，包括以下步骤1)至10)：
[0202]
1)提供多个可移动的、可封闭的储存容器(1)，这些储存容器(1)的形状使之能够通过自动化装置(3)进行运输，每个容器都包括适用于转移固体材料的第一转移端口(26)，
其中每个储存容器(1)中包含一定量的固体形式的结构单元b，用于迭代聚合物合成过程的一个循环；
[0203]
2)使用自动运输装置(3)将选自所述多个y储存容器(1)的特定储存容器(1)移送到第一反应容器rv1(4)，该反应容器包括适合的第二转移端口(27)用于固体材料的转移，其中：
[0204]
·
每个储存容器的所述第一转移端口(26)的构造和布置使得它可以可逆地与第一反应容器rv1(4)的所述第二转移端口(27)对接，从而在两个容器之间形成连接；和
[0205]
·
物料在连接状态下可以通过所述转移端口(26、27)，但在断开状态下则不能通过；
[0206]
3)将所述储存容器(1)上的第一转移端口(26)与所述第一反应容器rv1(4)上的第二转移端口(27)对齐并对接；
[0207]
4)开通所述对接的转移端口(26、27)，将结构单元b从所述储存容器转移到所述第一反应容器rv1(4)中；
[0208]
5)通过加入合适的溶剂溶解所述结构单元b，从而在第一反应容器rv1(4)内形成结构单元b的溶液；
[0209]
6)将步骤5)中获得的溶液转移到第二反应容器rv2(10)中，其含有载体，载体上固定着分子c，从而获得反应混合物其含有结构单元bi和带有分子c的载体；
[0210]
7)清洗第一反应容器rv1(4)，包括转移端口(27)，用与步骤5)中使用的溶剂相同或不同的溶剂冲洗；
[0211]
8)在可以结构单元bi和分子c之间形成化学键的条件下，温育步骤6)中获得的反应混合物，从而使分子c延伸一个结构单元而形成分子c
′
；
[0212]
9)将带有延伸分子c
′
的载体保留在第二反应容器rv2(10)内，同时从第二反应容器rv2(10)中清除包含偶联反应的副产物和残余反应物的液体；和
[0213]
10)调理带有延伸分子c
′
的载体以进行下一个合成循环，即以延伸分子c
′
作为分子c；
[0214]
其中步骤2)至10)以自动化方式至少进行一次。
[0215]
本发明的另一方面是一种迭代聚合物合成的方法，包括以下步骤i)至x)：
[0216]
i)提供多个可移动的、可封闭的储存容器(1)，这些储存容器(1)的形状使之能够通过自动化装置(3)进行运输，每个容器都包括适用于转移固体材料的第一转移端口(26)，其中每个储存容器(1)中包含一定量的固体形式的结构单元b，用于迭代聚合物合成过程的一个循环；
[0217]
ii)提供第一反应容器rv1(4)，其包含载体，载体上固定有分子c，并包括适合的第二转移端口(27)用于固体材料的转移，其中：
[0218]
·
每个储存容器的所述第一转移端口(26)的构造和布置使得它可以可逆地与第一反应容器rv1(4)的所述第二转移端口(27)对接，从而在两个容器之间形成连接；和
[0219]
·
物料在连接状态下可以通过所述转移端口(26、27)，但在断开状态下则不能通过；
[0220]
iii)使用自动运输装置将选自所述多个储存容器(1)的特定储存容器(1)移送至所述第一反应容器rv1(4)其包含带有分子c的载体；
[0221]
iv)将所述储存容器(1)上的第一转移端口(26)与所述第一反应容器rv1(4)上的第二转移端口(27)对齐并对接；
[0222]
v)开通所述对接的转移端口(26、27)，将结构单元b从所述储存容器转移到所述第一反应容器rv1(4)中；
[0223]
vi)通过加入合适的溶剂溶解所述结构单元b，从而在第一反应容器rv1(4)内形成结构单元b和带有分子c的载体的反应混合物；
[0224]
vii)在可以使结构单元bi和分子c之间形成化学键的条件下，温育步骤vi)中获得的反应混合物，从而使分子c延伸一个结构单元而形成分子c
′
；
[0225]
viii)将带有延伸分子c
′
的载体保留在第一反应容器rv1(4)内，同时从第一反应容器rv1(4)中清除包含偶联反应的副产物和残余反应物的液体；
[0226]
ix)用溶剂冲洗第一反应容器rv1(4)，包括第二转移端口(27)，所用的溶剂可以与步骤vi)中使用的溶剂相同或不同；和
[0227]
x)调理带有延伸分子c
′
的载体以进行下一个轮偶合反应，以延伸分子c
′
作为分子c；
[0228]
其中步骤iii)至x)以自动化方式至少进行一次。
[0229]
优选地，在本文详述的任何一种方法中，第一传输端口(26)包括分流阀装置的被动部分(2)，其适用于固体材料的传输，且第二传输端口(27)包括所述分流阀装置的主动部分(5)。也就是说，第一输送口(26)可以设计为分流阀装置的被动部分(2)，适用于固体物料的输送，第二输送口(27)可以设计为所述分流阀装置的主动部分(5)。
[0230]
因此，在一些实施方案中，本发明涉及一种迭代聚合物合成的方法，包括以下步骤1)至11)：
[0231]
1)提供多个可移动的、可封闭的储存容器(1)，这些储存容器(1)的形状使之能够通过自动化装置(3)进行运输，每个容器都包括适用于转移固体材料的分流阀装置的被动部分(2)，其中每个储存容器(1)中包含一定量的固体形式的结构单元b，用于迭代聚合物合成过程的一个循环；
[0232]
2)使用自动运输装置(3)将选自所述多个y储存容器(1)的特定储存容器(1)移送到第一反应容器rv1(4)，该反应容器包括分流阀装置的主动部分(5)；
[0233]
3)将所述储存容器(1)上的分流阀装置的被动部分(2)与所述第一反应容器rv1(4)上的分流阀装置的主动部分(5)对齐并对接；
[0234]
4)开通所述分流阀装置(2，5)，将结构单元b从所述储存容器转移到所述第一反应容器rv1(4)中；
[0235]
5)通过加入合适的溶剂溶解所述结构单元b，从而在第一反应容器rv1(4)内形成结构单元b的溶液；
[0236]
6)将步骤5)中获得的溶液转移到第二反应容器rv2(10)中，其含有载体，载体上固定着分子c，从而获得反应混合物其含有结构单元bi和带有分子c的载体；
[0237]
7)清洗第一反应容器rv1(4)，包括分流阀装置的主动部分(5)，用与步骤5)中使用的溶剂相同或不同的溶剂冲洗；
[0238]
8)在可以结构单元bi和分子c之间形成化学键的条件下，温育步骤6)中获得的反应混合物，从而使分子c延伸一个结构单元而形成分子c
′
；
[0239]
9)将带有延伸分子c
′
的载体保留在第二反应容器rv2(10)内，同时从第二反应容器rv2(10)中清除包含偶联反应的副产物和残余反应物的液体；
[0240]
10)调理带有延伸分子c
′
的载体以进行下一个合成循环，即以延伸分子c
′
作为分子c；和
[0241]
11)使用自动运输装置(3)将空的储存容器与所述第一反应容器rv1(4)脱离对接并移开；
[0242]
其中步骤2)至11)以自动化方式至少进行一次。
[0243]
在另一个实施方案中，本发明提供一种迭代聚合物合成的方法，包括以下步骤i)至xi)：
[0244]
i)提供多个可移动的、可封闭的储存容器(1)，这些储存容器(1)的形状使之能够通过自动化装置(3)进行运输，每个容器都包括适用于转移固体材料的分流阀装置的被动部分(2)，其中每个储存容器(1)中包含一定量的固体形式的结构单元b，用于迭代聚合物合成过程的一个循环；
[0245]
ii)提供第一反应容器rv1(4)，其包含载体，载体上固定有分子c，并包括分流阀装置的主动部分(5)；
[0246]
iii)使用自动运输装置将选自所述多个储存容器(1)的特定储存容器(1)移送至所述第一反应容器rv1(4)其包含带有分子c的载体；
[0247]
iv)将所述储存容器(1)上的分流阀装置的被动部分(2)与所述第一反应容器rv1(4)上的分流阀装置的主动部分(5)对齐并对接；
[0248]
v)开通所述分流阀装置(2，5)，将结构单元b从所述储存容器转移到所述第一反应容器rv1(4)中；
[0249]
vi)通过加入合适的溶剂溶解所述结构单元b，从而在第一反应容器rv1(4)内形成结构单元b和带有分子c的载体的反应混合物；
[0250]
vii)在可以使结构单元bi和分子c之间形成化学键的条件下，温育步骤vi)中获得的反应混合物，从而使分子c延伸一个结构单元而形成分子c
′
；
[0251]
viii)将带有延伸分子c
′
的载体保留在第一反应容器rv1(4)内，同时从第一反应容器rv1(4)中清除包含偶联反应的副产物和残余反应物的液体；
[0252]
ix)用溶剂冲洗第一反应容器rv1(4)，包括分流阀装置的主动部分(5)，所用的溶剂可以与步骤vi)中使用的溶剂相同或不同；
[0253]
x)调理带有延伸分子c
′
的载体以进行下一个轮偶合反应，以延伸分子c
′
作为分子c；和
[0254]
xi)使用自动运输装置将空的储存容器与所述第一反应容器rv1(4)脱离对接并移开；
[0255]
其中步骤iii)至xi)以自动化方式至少进行一次。
[0256]
在一些实施方案中，本发明涉及一种迭代聚合物合成的方法，其中以下步骤1)至10)以自动化方式至少进行一次：
[0257]
1)提供多个可移动的、可封闭的储存容器，这些储存容器的形状使之能够通过自动化装置进行运输，每个容器都包括适用于转移固体材料的分流阀装置的被动部分，其中每个储存容器中包含一定量的固体形式的结构单元b，用于迭代聚合物合成过程的一个循
环；
[0258]
2)使用自动运输装置将选自所述多个y储存容器的特定储存容器移送到第一反应容器rv1(4)，该反应容器包括所述分流阀装置的主动部分(5)，其中：
[0259]
3)将所述储存容器上的分流阀装置的被动部分与所述第一反应容器rv1上的分流阀装置的主动部分对齐并对接；
[0260]
4)开通所述分流阀装置，将结构单元b从所述储存容器转移到所述第一反应容器rv1中；
[0261]
5)通过加入合适的溶剂溶解所述结构单元b，从而在第一反应容器rv1内形成结构单元b的溶液；
[0262]
6)将步骤5)中获得的溶液转移到第二反应容器rv2(10)中，其含有载体，载体上固定着分子c，从而获得反应混合物其含有结构单元b和带有分子c的载体；
[0263]
7)清洗第一反应容器rv1，包括分流阀装置的主动部分，用与步骤5)中使用的溶剂相同或不同的溶剂冲洗；
[0264]
8)在可以结构单元b和分子c之间形成化学键的条件下，温育步骤6)中获得的反应混合物，从而使分子c延伸一个结构单元而形成分子c
′
；
[0265]
·
任选地，将一种或多种活化试剂添加到所述第二反应容器rv2的内容物中
[0266]
9)将带有延伸分子c
′
的载体保留在第二反应容器rv2内，同时从第二反应容器rv2中清除包含偶联反应的副产物和残余反应物的液体；
[0267]
10)调理带有延伸分子c
′
的载体以进行下一轮偶合反应，即以延伸分子c
′
作为分子c。
[0268]
在进一步的实施方案中，本发明涉及一种迭代聚合物合成的方法，其中，以下步骤i)至x)以自动化方式至少进行一次：
[0269]
i)提供多个可移动的、可封闭的储存容器，这些储存容器的形状使之能够通过自动化装置进行运输，每个容器都包括适用于转移固体材料的分流阀装置的被动部分，其中每个储存容器中包含一定量的固体形式的结构单元b，用于迭代聚合物合成过程的一个循环；
[0270]
ii)提供第一反应容器rv1(4)，其包括分流阀装置的主动部分，并含有载体，载体上固定有分子c；
[0271]
iii)使用自动运输装置将选自所述多个储存容器的特定储存容器移送至所述第一反应容器rv1，其包含带有分子c的载体；
[0272]
iv)将所述储存容器上的分流阀装置的被动部分与所述第一反应容器rv1上的分流阀装置的主动部分对齐并对接；
[0273]
v)开通所述分流阀装置，将结构单元b从所述储存容器转移到所述第一反应容器rv1中；
[0274]
vi)通过加入合适的溶剂溶解所述结构单元b，从而在第一反应容器rv1内形成结构单元b和带有分子c的载体的反应混合物；
[0275]
·
任选地，将一种或多种活化试剂添加到所述第一反应容器rv1的内容物中；
[0276]
vii)在可以使结构单元bi和分子c之间形成化学键的条件下，温育步骤vi)中获得的反应混合物，从而使分子c延伸一个结构单元而形成分子c
′
；
[0277]
viii)将带有延伸分子c
′
的载体保留在第一反应容器rv1内，同时从第一反应容器rv1中清除包含偶联反应的副产物和残余物的液体；ix)用溶剂冲洗第一反应容器rv1，包括分流阀装置的主动部分，所用的溶剂可以与步骤vi)中使用的溶剂相同或不同；
[0278]
x)调理带有延伸分子c
′
的载体以进行下一个轮偶合反应，以延伸分子c
′
作为分子c；
[0279]
在上述方法的优选实施例中，所述多个可移动的、可封闭的储存容器(1)包括至少y个所述可移动的、可封闭的储存容器(1)，其中y个储存容器(1)中的每一个包含一定量的固体形式的结构单元bi用于迭代聚合物合成过程的一个循环，其中y是等于或大于2的整数，i是范围从1到y的索引数，其中进行y个合成循环，每个循环都包括步骤2)至10)或iii)至x)。整数y可以等于或大于3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、20、25、30、40、50或60。在一些实施例中，至少两个后续的结构单元添加循环中上述步骤2)至10)或iii)至x)以自动化方式进行。在一些实施方案中，上述步骤2)至7)或iii)至vii)以自动化方式进行，用于结构单元添加的大部分循环。在一些实施方案中，对于结构单元添加的每个循环，上述步骤2)至7)或iii)至vii)均以自动化方式进行。在一些实施方案中，除了一个结构单元添加循环之外，所有其它结构单元添加循环中，上述步骤2)至7)或iii)至vii)均以自动化方式进行。
[0280]
如上所述，如本文所用的表述“结构单元”涉及要添加到聚合物链中的单元。结构单元参考符号“b”是为了便于阅读而添加的，并且可以带有索引号i(如“bi”中)以突出每个储存容器中包含的结构单元是专门选择的，可以与其他存储容器中的结构单元相同或不同。通过确定包含在每个储存容器中的结构单元bi的种类和在合成过程中使用特定储存容器的顺序，就可以确定要合成的聚合物的序列。如本文所用，表述“要合成的聚合物的序列”可用于指构成聚合物的单体结构单元的顺序。例如，肽的序列通常通过列出从n端到c端组成肽的氨基酸残基来表示。结构单元可包括保护基团，其阻止其中一些官能团的发生副反应。结构单元可能与分子c反应而无需添加进一步的活化试剂，如活性酯的情况。在肽合成的情况下，结构单元b可以是氨基酸衍生物。所述衍生物可以包含n-保护基团，例如叔丁氧羰基(boc)、9-芴基甲氧羰基(fmoc)或烯丙氧羰基(alloc)氨基保护基团，并且可以进一步带有合适的侧链保护基团。在一些实施方案中，结构单元b可以是氨基酸衍生物，优选n-保护的氨基酸衍生物。适用于本发明的一些实施方案的fmoc氨基酸衍生物包括标准化合物fmoc-ala-oh、fmoc-arg(pbf)-oh、fmoc-arg(pmc)-oh、fmoc-asn(trt)-oh、fmoc-asn(mtt)-oh、fmoc-asp(otbu)-oh、fmoc-asp(ompe)-oh、fmoc-cys(trt)-oh、fmoc-cys(mmt)-oh、fmoc-gly-oh、fmoc-gln(mtt)-oh、fmoc-gln(trt)-oh、fmoc-glu(otbu)-oh、fmoc-his(1-trt)-oh、fmoc-ile-oh、fmoc-leu-oh、fmoc-lys(boc)-oh、fmoc-met-oh、fmoc-phe-oh、fmoc-pro-oh、fmoc-ser(tbu)-oh、fmoc-thr(tbu)-oh、fmoc-trp(boc)-oh、fmoc-tyr(tbu)-oh和fmoc-val-oh，其可从各种来源商购获得。应注意，非天然氨基酸衍生物如aib(α-氨基异丁酸)、nle(正亮氨酸)、orn(鸟氨酸)或取代或未取代的α-ω氨基酸衍生物的也包含在本发明的范围内。根据所选择的合成策略，肽衍生物如假脯氨酸二肽衍生物、二肽或三肽衍生物或支链二肽衍生物可用于代替单一氨基酸衍生物的结构单元。如本文所用，表述“氨基酸衍生物”涵盖所有所述的结构单元。
[0281]
根据本发明，可以将至少一部分结构单元b以固体形式，即作为粉末或颗粒，从储存容器转移到第一反应容器rv1中。如上所述，这可以通过合适的端口来实现，例如通过分
流阀装置，从而确保没有材料损失和外部污染。材料转移可以通过机械装置来辅助，例如应用于端口或储存容器的振动器，并且可以随后从合适的液体入口，用溶剂冲洗储存容器来改进材料的转移，即通过将溶剂喷入储存容器中。通过诸如秤或光学探头之类的测量装置m来监控材料转移的程度/完整性可能是有利的。例如，自动运输装置可用于在步骤2)或步骤iii)之前将每个储存容器转移到磅秤，以便确定第一重量，并在步骤4或在步骤v)之后将储存容器转移回到磅秤，以确定第二个重量。重量差异表示转移到反应容器中的结构单元的质量。在其他实施例中，可以通过使用光学传感器直接在第一反应容器rv1内部测量结构单元b的浓度。在肽合成的情况下，所使用的大部分结构单元在环境温度下将处于固态。然而应当注意，本技术同样可以与液体结构单元一起使用。在这种情况下，将一个或多个包含所述液体结构单元的储存容器加入到上述多个包含固态结构单元的储存容器行列中。
[0282]
用于溶解结构单元b的溶剂，例如在本方法的步骤5)或步骤vi)中，可以与偶联反应相容。优选地，溶剂本身不与结构单元、分子c或c
′
或偶联反应中存在的任何其他试剂反应。优选地，结构单元b易溶于所采用的溶剂。例如，结构单元b可以在室温下以至少50mg/ml、至少100mg/ml或至少200mg/ml的浓度溶于所用的溶剂中。在一些实施方案中，使用的溶剂选自n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基甲酰胺(dmf)、n-丁基吡咯烷酮(nbp)、二甲基异山梨醇(dmi)、γ-戊内酯(gvl)、二氢左旋-葡萄糖酮(cyrene)、二甲基亚砜(dmso)、四氢吡喃(thp)、四氢呋喃(thf)、2-甲基四氢呋喃(me-thf)、1，3-二氧戊环、乙酸乙酯(etoac)、二氯甲烷、乙腈和甲苯。可通过位于反应容器或存储容器或与其连接的清洁装置上的适当入口将溶剂计量加入存储容器和/或第一反应容器rv1和/或第二反应容器rv2。可以通过混合装置促进结构单元的溶解。
[0283]
如本文所用，术语“载体”是指任何宏观结构(macroscopic structure)或分子结构，分子c可以被束缚在其上并且能够使分子c与液相分离。因此，该术语包括“树脂”和“[树脂]”，它们可以在最广义上理解为可用于固相合成，特别是用于固相肽合成(spps)的颗粒结构。术语“树脂”、“固体载体”和“固相”在本文中可互换使用。此外，术语“载体”包括任何
″
分子标签
″
其带有连接在其上的分子c可以从液相中分离。后一种载体的典型例子是molecular hiving
tm
系统的专有疏水标签。基于前述，本领域技术人员将清楚本文所用的术语“载体”是指一类实体群(population of entities)，例如珠状颗粒或分子标签(molecular tags)，仅出于可读性目的而以单数形式使用。
[0284]
如本文所用，表述“分子c”指生长中的聚合物链，其束缚在载体上。通常，分子c对应于合成开始时聚合物链的第一个结构单元，并在每个合成循环中增长一个结构单元。分子c可包含额外的(侧链)保护基团，其可在合成结束时除去。尽管为了便于阅读，“分子c”在本文中以单数形式提及，但本领域技术人员将理解该表达涉及合成产物的群体，其中大部分表现出相同的化学结构。分子c可以以任何方式束缚在载体上。它可以通过共价化学键或通过介导的非共价键结合，例如离子相互作用、范德华键或氢桥。分子c可以通过亲和标签束缚在载体上。在spps中，将正在生长的肽链连接到载体(即树脂)的常用方法是通过c末端羧基和载体之间的化学键。作为替代方案，肽也可以通过(优选末端)氨基酸的侧链与树脂缀合。
[0285]
spps通常在凝胶相而不是固相载体上进行。合适的树脂可以基于聚苯乙烯、聚苯乙烯-peg复合材料、peg、pega、交联乙氧基丙烯酸酯(clear)、聚酰胺、聚二甲基丙烯酰胺或
具有所需物理和化学性质的任何其他载体。基于具有1％二乙烯基苯的珠状聚苯乙烯的树脂属于常规使用的载体，通常具有200-400目或100-200目的尺寸分布。聚苯乙烯基4-烷氧基苯甲醇(wang)树脂、二苯基重氮甲烷(pddm)树脂、4-(2
′
，4
′‑
二甲氧基苯基-fmoc-氨基甲基)-苯氧基甲基-聚苯乙烯(rink)树脂、2-甲氧基-4-烷氧基苯甲醇(sasrin)树脂、2-氯三苯甲基氯(ctc)和ctc-酰胺甲基树脂是特别合适的并且可从供应商如sigma-aldrich、bachem和emd millipore商购。然而，可以使用任何其他适用于spps的树脂。树脂通常在适合spps的溶剂中溶胀。在一些实施方案中，在本发明方法的步骤7)或步骤ii)中，带有分子c的载体可以作为排液饼(drained cake)或作为反应容器内的溶胀珠的浆液提供；或者也可以作为载体与分子c在合适溶剂中的溶液提供。
[0286]
在一些实施方案中，本发明方法包括添加活化剂和/或添加剂以促进在第一反应容器rv1和/或反应容器rv2中进行的偶联反应。例如，可以在上述方法的步骤5)之后和/或在步骤8)期间添加活化剂和/或添加剂。作为另一个例子，可以在上述方法的步骤vi)之后和/或在步骤vii)期间添加活化剂和/或添加剂。在肽合成的情况下，常见的活化剂和添加剂包括：n，n
′‑
二异丙基碳二亚胺(dic)加或羟基苯并三唑(hobt)；(苯并三唑基)四甲基脲鎓四氟硼酸盐(tbtu)或depbt加上一种或多种碱，优选n，n-二异丙基乙醇胺(dipea)；(7-氮杂苯并三唑基)四甲基脲鎓四氟硼酸盐(tatu)加dipea；(苯并三唑-1-基)四甲基脲六氟磷酸盐(hbtu)加dipea；和o-(7-氮杂苯并三唑基)-四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)加dipea。可以将试剂以液体储备溶液的形式，优选通过自动泵加入到反应容器rv1和/或rv2中。或者，从另一个储存容器以固体形式将添加剂通过反应容器rv1和/或rv2的材料传输端口加入。熟练的从业人员知道，对于每个合成循环，可以使用不同的活化剂和添加剂，并且可以使用较宽范围的温育时间(例如从几分钟到几小时)和温度(例如从15到90℃)来进行偶联反应，并可以根据具体的合成任务优化和选择特定的偶合条件。熟练的从业人员会立即清楚，根据所选择的合成策略，偶联反应可以在悬浮液、乳液或均相溶液中发生。
[0287]
在步骤7)中，可以对第一反应容器rv1进行清洗。优选地，该步骤包括用溶剂彻底冲洗并从转移端口去除痕量的结构单元，如上文关于迭代聚合物合成的装置所详述的。如上文关于该装置所详述的，第一反应容器的转移端口的冲洗可以通过将溶剂投配到空的储存容器中或通过清洁装置来进行。可以使用自动传送装置将清洁装置传送到传送端口以进行清洁。第一反应容器rv1的清洗可以与步骤8)同步进行。在一些实施方案中，其中链生长反应发生在第一反应容器rv1内，步骤ix)-即用溶剂冲洗包括分流阀装置主动部分的第一反应容器rv1-同样可以涉及从转移端口去除痕量的结构单元原料，如上文关于迭代聚合物合成设备中所详述的。在这样的实施方案中，洗涤液将会接触到载体以及生长中的分子c
′
和/或(尚未)生长的分子c。
[0288]
方法的步骤10)或x)——即调理带有生长中的分子c
′
的载体——可以包括冲洗带有分子c
′
载体，以去除或减少在前一轮的结构单元添加中使用的任何试剂。任选地，步骤10)或x)可以包括对未反应的分子c的封端加帽，例如，通过酰化。可以在控制单元cu1的控制下通过阀门和泵以自动方式将封端试剂添加到反应容器中以及随后从反应容器中去除这些试剂。通常，所述调理载体的步骤可能还包括从分子c
′
中去除保护基团，以便为下一轮的结构单元添加做准备。例如，在fmoc spps的情况下，fmoc基团可以通过用碱处理来裂解。用于此目的的常用碱包括例如仲胺，例如哌啶和4-甲基哌啶。合适的溶剂包括例如dmf、
nmp、二甲亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯及其混合物。熟练的从业者知道可以使用较宽范围的温育时间(例如从几分钟到几小时)和温度(例如从15到90℃)。除去保护基后，可以将带有延伸的、去保护的分子c
′
的载体与裂解试剂分离并再次用溶剂冲洗。同样，可以在控制单元cu1的控制下，通过阀门和泵以自动方式将裂解试剂添加到反应容器中以及随后从反应容器中去除这些试剂。
[0289]
步骤11)或步骤xi)可以在合成循环的不同时间进行。例如，步骤11)可以在步骤4)之后进行，或者步骤xi)可以在步骤v)之后进行。或者，如果用于漂洗步骤的溶剂通过储存容器的液体入口引入，则步骤11可以在步骤10)之后进行，或者步骤xi)可以在步骤x)之后进行。
[0290]
存储容器到反应容器rv1和从反应容器rv1物料转移，以及端口的对齐、对接和脱离，由自动运输装置和/或包括在端口本身的元件执行，如上文关于本发明设备所解释的。
[0291]
在聚合链延长全部完成后，合成的聚合物可以从载体中切除，例如，通过化学键的断裂。同时或随后地，可以除去合成的聚合物中包含的任何其他保护基团。这些步骤同样可以使用本发明的装置以自动化方式或在人工控制下执行。在肽的情况下，这可能包括，例如，在包含三氟乙酸水溶液和清除剂的裂解混合物中温育肽-树脂缀合物。然后可以将聚合物与载体分离(例如通过收集从树脂中排出的液体)、任选地进行改性(例如通过引入二硫键)、分离和任选地进行进一步的纯化步骤。
[0292]
以下附图和实施例，包括所进行的实验和获得的结果，仅用于说明本发明，不应解释为限制权利要求的范围。所描述的实施例通常可以相互组合。
实施例
[0293]
实施例1：氨基酸衍生物的流动性和溶解性
[0294]
测试了15个氨基酸粉末样品的流动性。通过旋转鼓(“旋转分析仪”)中的粉末流动分析、通过漏斗测试质量流量和确定休止角来评估无约束状态下每种粉末的流动性。后两种测量是根据美国药典第1174章进行的。在约束状态下样品的流动性通过使用环形剪切单元(annular shear cell)的测量和使用ps prozesstechnik gmbh，basel的evolution powder tester装置进行分析。在这些测试中，样品最初用不同的预固结力致密化(densified)。
[0295]
在无约束状态的测试中，fmoc-cys(trt)-oh和fmoc-met-oh始终表现出良好的流动性，fmoc-gly-oh的流动性参数同样良好。另一方面，fmoc-ala-oh和fmoc-pro-oh的流动性参数较差。有趣的是，在约束状态下的测试中，fmoc-cys(trt)-oh和fmoc-pro-oh始终表现出良好的流动性。确定了fmoc-ala-oh的流动性一般，而fmoc-gly-oh和fmoc-lys(boc)-oh的流动性差。这可能表明fmoc-gly-oh在压缩时可能会失去其流动性。另一方面，压缩可能会分解fmoc-pro-oh样品中的团块，从而增加其流动性。
[0296]
通过分析型反相超高压液相色谱法测定室温下二甲基甲酰胺饱和溶液中氨基酸的浓度。数值范围从fmoc-pro-oh的低于200mg/ml到fmoc-ala-oh的大约400mg/ml到fmoc-gly-oh的高于600mg/ml。
[0297]
实施例2：通过分流阀装置转移氨基酸衍生物粉末
[0298]
选择fmoc-ala-oh和fmoc-gly-oh作为测试物质是因为之前的实验表明它们的流
动性差。
[0299]
将2公斤氨基酸衍生物粉末装入25升不锈钢储存容器中。储存容器由dn100分流阀装置的被动部分关闭，所述分流阀装置的内部开口约为10厘米。分流阀装置的主动部分已对接，并附有一个透明袋子。手动打开分流阀装置，用肉眼观察粉末通过透明袋的流动。将脉动振动器应用于分流阀装置的主动部分以促进粉末流动。粉末转移在最多5分钟的时间内完成。通过打开阀门进行目视检查。在容器壁和阀瓣上观察到白色粉末的残留物。
[0300]
随后用约20升二甲基甲酰胺通过一个固定的喷雾球冲洗容器，该喷雾球放置在与分流阀装置相对的储存容器内，并连接到溶剂管线。冲洗后重复目视检查。没有观察到任何残留物。
[0301]
这些结果表明，粉末转移可在合适的时间范围内实现，且分流阀装置的有效冲洗是可能的。因此它们可以证明本发明概念的可行性。
[0302]
符号列表
[0303]
1 储存容器|
[0304]
2 分流阀装置的被动部分
[0305]
3 自动运输装置
[0306]
4 第一反应容器rv1
[0307]
5 分流装置的主动部分
[0308]
6 液体连线
[0309]
7 控制单元cu1
[0310]
8 液体进口
[0311]
9 移动溶剂管线
[0312]
10 第二反应容器rv2
[0313]
11 液体管线
[0314]
12 排放管
[0315]
13 废液管线
[0316]
14 混合装置
[0317]
15 分离装置
[0318]
16 传感器
[0319]
17 清洁装置
[0320]
18 用于监控物料转移的设备m
[0321]
19 加热/冷却装置
[0322]
20 控制液体流量的装置
[0323]
21 保护气源的连接
[0324]
22 真空源的连接
[0325]
23 压力控制器
[0326]
24 夹持装置
[0327]
25 夹持板
[0328]
26 第一固料转移端口
[0329]
27 第二固料转移端口
[0330]
28 冲洗装置
[0331]
29 液体端口
附图说明
[0332]
图1显示了根据本发明的一些实施例的基本布局。从多个储存容器中，自动运输装置(3)选择一个储存容器(1)其包括分流装置的被动部分(2)。自动输送装置(3)将所述储存容器(1)转移到第一反应容器rv1(4)，并将分流装置的被动部分(2)与所述第一反应容器rv1上的分流装置的主动部分(5)对准。分流装置的主动和被动部分(2、5)对接并且打开阀门以允许固体材料从储存容器(1)进入第一反应容器rv1(4)。物料转移后，分流装置关闭并脱离对接，储存容器(1)从第一反应容器rv1(4)运离。液体可以通过液体管线(11)添加到第一反应容器rv1(4)并通过管线(6)排出。液体流动的控制装置(20)集成到液体管线(6)中。例如，用于控制液体流动的装置(20)可以构造为阀。自动输送装置(3)的动作、分流装置的对接/脱离以及分流装置的打开/关闭由控制单元cu1(7)控制。
[0333]
图2显示了自动运输装置(3)的各种实施例。a)自动运输装置(3)包括传送系统，其中各个储存容器(1)沿轨道运输到第一反应容器rv1(4)顶部的停靠位置并返回。b)自动运输装置(3)包括“转盘式”传送系统，其中单个储存容器(1)通过轮子的旋转被传送到第一反应容器rv1(4)顶部的对接位置并返回。c)自动运输装置(3)包括机械臂，该机械臂通过夹持装置(24)与单个存储容器(1)接合，并将其移动到第一反应容器rv1(4)顶部的对接位置然后回来。
[0334]
图3显示了根据本发明的设备的一个实施方案，其包括一个第一反应容器rv1(4)，该第一反应容器rv1(4)通过液体连接管线(6)连接到第二反应容器rv2(10)。控制液体流动的装置(20)集成到液体连接管线(6)中。包括分流装置的被动部分(2)的储存容器(1)、自动输送装置(3)和具有所述分流装置的主动部分(5)的第一反应容器rv1(4)如上所述(参照图1)。清洁装置(17)可以清洁第一反应容器rv1(4)上的分流装置的主动部分(5)。第一反应容器rv1(4)和第二反应容器rv2(10)各自配备有与保护气体源的连接件(21)、压力控制器(23)和连接至真空源的连接件(22)。各种液体管线(11)允许添加溶剂和液体试剂。从第一反应容器(4)到第二反应容器rv2(10)的液流可以由任何合适的动力驱动，例如通过对第一反应容器rv1(4)施加压力，通过重力，通过对第二反应容器rv2(10)施加真空，或通过泵(未图示)。液体可以通过排放管(12)从第二反应容器rv2(10)排放，其中集成了控制液体流动的装置(20)。控制单元cu1(7)至少可以控制自动输送装置(3)的动作、分流装置的对接/脱离、分流装置的打开/关闭、液体流动的控制装置(20)和清洁装置(17)。控制单元cu1(7)可以进一步控制溶剂和试剂经由液体管线(11)的剂量、压力控制器(23)的设置、保护气体至反应容器rv1和rv2的流入和/或对反应容器rv1和rv2施加真空抽吸。
[0335]
图4显示了根据本发明的设备的一个实施方案，包括三个单独的合成线，每个合成线包括一个连接到第二反应容器rv2(10)的第一反应容器rv1(4)。单个自动运输装置(3)可以将选定的储存容器(1)带到选定的第一反应容器rv1以用于对接和材料转移。该图的其他元素如关于图3的描述中所述。因此，该装置的该实施方案可以并行进行三个独立和不同的合成反应。
[0336]
图5显示了根据本发明的设备的另一个实施例。每个储存容器(1)包括液体入口
(8)，液体入口(8)供入储存容器(1)内的冲洗装置(28)。移动溶剂管线(9)可以连接到任何储存容器(1)的液体入口(8)。此外，液体管线(11)分别连接到液体入口(8)，液体入口(8)分别供给到第一反应容器rv1(4)内部和第二反应容器rv2(10)内部的冲洗装置。在第一反应容器rv1(4)上提供额外的液体端口(29)，其可以连接到传入或传出管线。两个反应容器(4、10)还包括混合装置(14)，例如，搅拌器，传感器(16)，例如温度传感器、压力传感器、液位传感器、浊度传感器、光学传感器、电导传感器、阻抗传感器，和加热/冷却装置(19)；第二反应容器rv2(10)还包括安装在容器下部的分离装置(15)。该分离装置(15)可以通过将载体保留在第二反应容器rv2(10)内同时通过排放管(12)排出大部分其他组分而使带有生长中的聚合物链的载体与反应混合物的剩余组分分离。在该实施例中包括分流装置的被动部分(2)的清洁装置(17)可以清洁第一反应容器rv1(4)上的分流装置的主动部分(5)。用于清洁过程的液体可以通过废液管线(13)排出。监控装置(18)，例如秤，可以验证从储存容器(1)到第一反应容器rv1(4)的材料转移是否充分完成。该图的其他元素如关于图3的描述中所述。
[0337]
图6显示了根据本发明的设备的一个实施方案，包括两个第一反应容器rv1(4)，每个反应容器均连接到第二反应容器rv2(10)。单个自动运输装置(3)可以将选定的储存容器(1)带到选定的第一反应容器rv1(4)以进行对接和材料转移。该图的其他元素如关于图3的描述中所述。因此，该装置的该实施方案允许并行进行两个独立和不同的合成反应。此外，两个第一反应容器rv1(4)可并联用于制备要添加到同一个第二反应容器rv2(10)的结构单元溶液。
[0338]
图7显示了根据本发明的设备的另一个实施例，其包括多个储存容器(1)，每个储存容器包括第一固体物料转移端口(26)和可选的夹持板(25)。自动运输装置(3)选择储存容器(1)，将所选的储存容器(1)转移到第一反应容器rv1(4)，并将储存容器的第一固体物料转移端口(26)与第一反应容器rv1(4)上的第二固体材料转移端口(27)对齐。固体材料传送口(26、27)对接在一起，随后打开以允许固体材料从储存容器(1)进入第一反应容器rv1(4)。物料转移后，关闭固体物质转移端口(26、27)，解除容器对接，将储存容器(1)从第一反应容器rv1(4)运离。液体可以通过液体连接管线(6)从第一反应容器rv1(4)中排出。控制液体流动的装置(20)集成到液体连接管线(6)中。自动输送装置(3)的动作、固体材料转移端口(26、27)的对接/脱离以及固体材料转移端口(26、27)的开/关由控制单元cu1(7)控制。在图示的实施方案中，第一反应容器rv1(4)还包括安装在容器下部的任选的混合装置(14)和任选的分离装置(15)。