一种药物胃肠道体外仿生评估方法及评估设备与流程

1.本发明涉及药物仿生评估技术领域，尤其涉及一种药物胃肠道体外仿生评估方法及评估设备。


背景技术：

2.口服药物是目前最常见的药物类型，对于一般口服药物来讲，吞服后药物需要通过肠道吸收进入血液系统才能发挥相应的药物疗效，因此药物在肠道的吸收量直接影响到药物的治疗效果，吸收的过多或者过少都不能实现临床疗效。在口服药物的开发中，药物胃肠道的吸收包含有以下几个步骤：1.口服药物处方（片剂、丸剂、胶囊等口服制剂）在胃肠道环境中崩解和药物有效成分的释放；2.处方中药物有效成分溶解在胃肠道的液体环境中，并通过肠道黏膜的渗透，进入血液中，实现药物疗效。
3.在口服药物的处方开发中，往往需要进行真实的人体实验才能确定药物在肠道的吸收清楚，体外目前缺乏有效的技术手段对药物处方进行完整的胃肠道吸收评估。现阶段的技术手段可以对药物胃肠道吸收的第一步骤进行仿生的模拟，但是缺少第二步骤的仿生模拟，药物的胃肠道溶解和渗透入血的评估，体外很难做到仿生的评估，因此也缺失整体药物胃肠道吸收的体外仿生模拟评估技术；同时在第一步骤仿生时，现有的仿生动态溶出仪器在进行ph值仿生模拟时，会产生大量气泡，从而不能使用仿生的生理溶出液，因此降低胃肠道生理环境的仿生程度。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供一种多维度仿生的药物胃肠吸收的检测设备及检测方法，通过动态溶出仪、取样装置和渗透装置共同作用实现准确的体外仿生评估，包含药物胃肠道环境崩解释放（第一步骤）和药物胃肠道溶解及渗透入血评估（第二步骤），可以形成完整可靠的整体评估流程。
5.为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种药物胃肠道体外仿生评估方法，包括如下步骤，s1)配置胃肠道生理液；s2)将胃肠道生理液加入动态溶出仪，加入药物后，通过动态溶出仪对药物的胃肠道吸收进行仿生模拟；s3)对不同时间节点的动态溶出仪内的胃肠道生理液进行取样，导入尤斯灌流室内通过渗透膜进行渗透模拟。
6.作为进一步的优化，所述时间节点为药物加入胃肠道生理液后的15min、30min、50min、70min、90min、110min、120min、150min、180min；与时间节点相适应的，通过通气结构对胃肠道生理液调节ph值为1.2、1.3、6.8、6.8、6.8、7.4、7.4、6.5、6.5。
7.作为进一步的优化，对应所述时间节点所使用的渗透膜依次为大鼠胃黏膜、大鼠胃黏膜、大鼠空肠黏膜、大鼠空肠黏膜、大鼠空肠黏膜、大鼠回肠黏膜、大鼠回肠黏膜、大鼠
大肠黏膜、大鼠大肠黏膜。
8.本发明还提供了一种药物胃肠道体外仿生评估设备，包括动态溶出仪、取样装置和渗透装置，所述动态溶出仪盛装胃肠道生理液用于胃肠道环境仿生，所述取样装置连通动态溶出仪和渗透装置用于输送胃肠道生理液。
9.作为进一步的优化，所述动态溶出仪包括水浴箱、升降机构、搅拌机构和用于胃肠道生理液ph值调节的通气机构，所述水浴箱内设有多个用于盛装胃肠道生理液的溶出杯，所述溶出杯的顶端盖合有封盖，所述升降机构通过支架设置于水浴箱一侧，该升降机构上设有穿过封盖后可伸入溶出杯内的搅拌机构，所述取样装置与所述溶出杯相连通。
10.作为进一步的优化，所述封盖的下端呈矩阵状的设有多个锥刺，所述锥刺不与溶出杯杯底相抵接，且位于胃肠道生理液的上方。
11.作为进一步的优化，所述搅拌机构包括安装架、驱动组件、搅拌杆和搅拌叶片，所述安装架可上下滑移的固定于升降机构上，所述驱动组件设置于安装架上，该驱动组件与所述搅拌杆传动相连，所述搅拌杆伸入溶出杯内的一端安装有搅拌叶片。
12.作为进一步的优化，所述取样装置包括多个与溶出杯相匹配的第一导管和第一泵体，所述第一导管一端伸入溶出杯胃肠道生理液内，其通过第一泵体与第二导管连通，所述第二导管伸入渗透装置内。
13.作为进一步的优化，所述取样装置还包括辅助导管、辅助泵体和补液杯，所述辅助导管连通补液杯和溶出杯，其通过辅助泵体对溶出杯进行胃肠道生理液补液。
14.作为进一步的优化，所述渗透装置为尤斯灌流室。
15.与现有技术相比，本发明具有以下的有益效果：通过使用仿生的动态溶出仪，根据动态溶出仪的变化和真实胃肠道的情况，设定取样时间节点，对应药物真实胃肠道的崩解和释放部位，随后通过自动取样将从溶出仪中取样的药物液体导入尤斯灌流室，实现仿生的药物胃肠道渗透评估，从而可以形成完整可靠的整体评估流程。
附图说明
16.图1为本发明的结构示意图。
17.图2为本发明动态溶出仪的结构图。
18.图3为本发明封盖和锥刺的结构图。
19.图4为本发明另一种实施例封盖的结构图。
20.图5为本发明另一种实施例调节部和锥刺的结构图。
21.图6为本发明搅拌机构的结构图。
22.图中，100.动态溶出仪；200.取样装置；300.渗透装置；1.底座；2.水浴箱；3.溶出杯；41.封盖；411.中心孔；4111.内螺纹；412.侧孔；413.限位环；431.安装板；432.导筒；4321.外螺纹；4322.穿孔；42.锥刺；5.升降机构；6.搅拌机构；61.安装架；62.旋转电机；63.旋转轴；64.竖置伞齿轮；65.搅拌杆；66.水平伞齿轮；67.搅拌叶片；68.ph计插口；69.触摸屏；71.第一导管；72.第一泵体；73.第二导管；74.试管；75.辅助导管；76.辅助泵体；77.补液杯。
具体实施方式
23.以下是本发明的具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
24.如图1至6所示，一种药物胃肠道体外仿生评估设备，包括动态溶出仪100、取样装置200和渗透装置300，动态溶出仪盛装胃肠道生理液用于胃肠道环境仿生，取样装置200连通动态溶出仪100和渗透装置300用于输送胃肠道生理液，渗透装置可选用尤斯灌流室。
25.动态溶出仪包括水浴箱2、升降机构5、搅拌机构6和用于胃肠道生理液ph值调节的通气机构（未示出），水浴箱2设置于底座1上，其内设有多个用于盛装胃肠道生理液的溶出杯3，溶出杯3的顶端盖合有封盖41，升降机构5通过支架设置于水浴箱2一侧，该升降机构5上设有穿过封盖41后可伸入溶出杯3内的搅拌机构6，取样装置与溶出杯3相连通；封盖41的下端呈矩阵状的设有多个锥刺42，锥刺42不与溶出杯3杯底相抵接，且位于胃肠道生理液的上方。
26.在溶出杯内加入胃肠道生理液，实现对胃肠道液体的模拟，在进行ph值模拟时，会通过通气机构对溶出杯内的胃肠道液体通气以实现ph值的变化，其基本原理为通过向溶出杯中的液体中通入二氧化碳或二氧化碳与氧气混合气体（95%二氧化碳，5%氧气）和氦气来调节溶出杯中液体的ph值。增加液体二氧化碳通气量，二氧化碳溶于水，降低液体ph值，减少二氧化碳通气量，升高氦气通气量，二氧化碳水中溶解下降，液体ph值升高（具体参见merchant, h., frost, j., & basit, a. (2014). ipc no. gb2509286. apparatus and method for testing medicaments. (patent no. 2509286)），但常规的装置在通气过程中会产生大量气泡，此种状态则不能使用仿生的生理溶出液，会降低胃肠道生理环境的仿生程度，因此，为防止剪切作用产生的大量气泡，可以通过封盖上的锥刺将溶出杯内的气泡刺破，使药物溶出环境更加贴近于胃肠道生理环境；通过内置程序控制搅拌机构对胃肠道液体的搅拌剪切模拟胃肠道的蠕动，综上，通过上述胃肠道生理环境、ph值变化和搅拌剪切变化三方面协同作用，可以提高对胃肠道生理环境的仿生程度。
27.封盖41中部位置处的锥刺高度大于其边侧位置处的锥刺高度，对于胃肠道液体搅拌剪切过程中，溶出杯中部液面一般会低于其边侧部液面，因此相适应的设置锥刺的高度，更加有利于刺破通气过程和搅拌过程中产生的气泡。
28.封盖41上设有中心孔411，搅拌杆穿过中心孔后伸入溶出杯内，该封盖上还设有一个或多个贯穿其本体的侧孔412，均可用于通过导管伸入后取样或/和补液、或通气结构通气进行ph值调节。
29.如图4至5所示，在另外一种实施例中，还包括安装部，安装部包括安装板431和导筒432，锥刺设置于安装板的下端面，导筒设置于安装板的中心处，且具有贯穿其本体和安装板的穿孔4322，导筒的周身设有外螺纹4321，与之相适应，封盖的中心孔411周身设有内螺纹4111，导筒通过旋接的方式安装于封板的中心孔内，通过外螺纹与内螺纹的匹配，可以实现锥刺下端面高度的调节，因而可以实时调整其刺破气泡。此时，搅拌杆穿过中心孔伸入溶出杯，侧孔412位于安装板的相对外侧，并不会阻碍取样或补液。另外，可在封板的周身侧边设置限位环413，套设于溶出杯上进行限位，可以防止实施调节安装部时产生位置偏移。
30.升降机构5包括升降电机、丝杠和滑轨，丝杆和滑轨固定于支架上，搅拌机构可竖直滑移的设置于滑轨上，且通过丝杠与升降电机传动相连，升降机构为常规设置，其具体部
件未示出，亦可选用具有同样升降功能的机构替代，如升降电缸等。
31.搅拌机构6包括安装架61、驱动组件、搅拌杆65和搅拌叶片67，安装架61可上下滑移的固定于升降机构5上，驱动组件设置于安装架61上，该驱动组件与搅拌杆65传动相连，搅拌杆65伸入溶出杯3内的一端安装有搅拌叶片67；驱动组件包括旋转电机62、旋转轴63、竖置伞齿轮64和水平伞齿轮66，搅拌杆65可转动的设置于安装架61上，该搅拌杆65上安装有水平伞齿轮66，旋转轴63设置于旋转电机62的输出端，该旋转轴63上安装有竖置伞齿轮64，竖置伞齿轮64与水平伞齿轮66相啮合；实现两种转动形式转换；亦可通过其他机构，如同步带等实现转动形式的转换。
32.水浴箱2内设有用于水浴保温的加热器，使水浴温度保持在37
±
0.5℃，以保证溶出杯内胃肠道液体的温度更加符合人体温度；溶出杯3内设有ph计，ph计通过ph计插口68连接主机，通过触摸屏69进行人机交互。
33.取样装置200包括多个与溶出杯3相匹配的第一导管71和第一泵体72，第一导管71一端伸入溶出杯3胃肠道生理液内，其通过第一泵体72与第二导管73连通，第二导管73伸入尤斯灌流室内，通过程序控制，可以在取样时间节点上通过第一泵体进行取样并输送至尤斯灌流室内，亦可取样至试管74中，由人工转移至尤斯灌流室。
34.取样装置200还包括辅助导管75、辅助泵体76和补液杯77，辅助导管75连通补液杯77和溶出杯3，其通过辅助泵体76对溶出杯3进行胃肠道生理液补液，通过对仿生胃肠道环境补加胃肠道生理液可更加仿生的模拟胃肠道环境。
35.本发明药物胃肠道体外仿生评估方法为：s1)配置胃肠道生理液（胃肠道生理液具体配方可参见manuel ibarra, cristian valiante, patricia sope
ñ
a, alejandra schiavo, marianela lorier, marta v
á
zquez, pietro fagiolino, integration of in vitro biorelevant dissolution and in silico pbpk model of carvedilol to predict bioequivalence of oral drug products, european journal of pharmaceuticalsciences, 10.1016/j.ejps.2018.03.032, 118, (176
‑
182), (2018).）；s2)将胃肠道生理液加入动态溶出仪，加入药物后，通过动态溶出仪对药物的胃肠道吸收进行仿生模拟，此时通过通气机构实现胃肠道生理液ph值调整；s3)对不同时间节点的动态溶出仪内的胃肠道生理液进行取样，导入尤斯灌流室内通过渗透膜进行渗透模拟。
36.具体为：通过使用仿生的动态溶出仪，可以实现对药物的胃肠道吸收第一步骤的仿生，根据动态溶出仪的变化和真实胃肠道的情况，设定取样时间节点，对应药物真实胃肠道的崩解和释放部位，随后通过自动取样将从溶出仪中取样的药物液体导入尤斯灌流室，实现仿生的药物胃肠道渗透评估。例如，胃部取样的药物液体代表药物在胃部释放出来的量，随后通过尤斯灌流室的渗透实验可以评估出当药物在胃部释放出来一定量后，有多少可以通过胃部黏膜吸收进入血液中。
37.其中，取样时间节点（溶出时长）、溶出环境、及所对应生理部位如下表所示。
38.本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。