包括保护膜的光声检测设备的制作方法

1.本发明的技术领域是经由光声检测来检测分析物。


背景技术：

2.光声检测基于检测在被分析介质对脉冲或调幅入射电磁波的吸收的作用下生成的声波。声波在存在于被分析介质中的所关注的分子在吸收入射波的作用下的加热之后形成。该加热导致介质的调制的热膨胀，所述膨胀是声波的起源。
3.可以通过将入射电磁波的波长调节到分析物的吸收波长，来使得光声检测专用于一种特定分析物。光声检测由此已经被应用于检测气体中的气体种类，或应用于检测生物组织中特定分子的存在性。入射波的波长经常位于红外中。
4.光声检测则是一种能够应用于散射或不透明介质的非侵入性分析技术。
5.在以下出版物中描述了将光声检测应用于生物组织：
[0006]-bauer aj."ir-spectroscopy for skin in vivo:optimal skin sites and properties for non-invasive glucose measurement by photoacoustic and photothermal spectroscopy"；journal of biophotonics 11(2018)；
[0007]-"windowless ultrasound photoacoustic cell for in-vivo mid-ir spectroscopy of human epidermis:low interference by changes of air pressure,temperature,and humidity caused by skin contact opens the possibility for a non-invasive monitoring of glucose in the interstitial fluid",rev.sci.instrum.84,084901(2013)。
[0008]
在这些出版物中，使用在数十hz至数十khz的频率下激活的调幅激光光源。目的在于估计在使用者皮肤表面下10μm至100μm的深度处的间质体液中的葡萄糖的浓度。为此，使用布置为抵靠使用者皮肤的光声检测设备。
[0009]
光声检测设备包括换能器，该换能器配置为检测在由调制的光波所引入的周期性加热的作用下的调幅声波。更具体地说，光声检测设备设置为检测周期性压强调制，周期取决于光波的调制频率。可标定光声设备的响应功能以建立测得的压强调制与存在于被分析介质中的分析物的量之间的关联。
[0010]
由于出汗从皮肤散发的水蒸气可能会造成困难。水蒸气可冷凝并形成液滴，这可能会损坏换能器。而且，在使用设备期间，灰尘或其它不期望的元素，例如皮肤碎片，可能会在设备中积聚。本发明的目的在于解决该问题。


技术实现要素：

[0011]
本发明的第一主题在于一种旨在经由接触面施加为抵靠待分析介质的光声检测设备，该设备包括：
[0012]-开口到接触孔上的空心腔，该接触孔形成于接触面中；
[0013]-脉冲或调幅光源，其配置为当其被激活时发射穿过腔到接触孔的在发射谱带中
的入射光束；
[0014]-连接到腔且配置为检测延伸穿过腔的声波的声学换能器；
[0015]
使得在介质被入射光束照射的作用下，声学换能器检测由介质的加热所产生的声波；
[0016]
其中：
[0017]-腔包括面对接触面贯通腔延伸的膜；
[0018]-该膜通过下部面和上部面限定边界，该膜包括在下部面与上部面之间产生的通孔。
[0019]“通孔”是指在膜的下部面与上部面之间，允许空气穿过该孔的孔。
[0020]
该设备可包括单独或技术上可实现的组合中的下述特征中的任一个。
[0021]-每个通孔的半径为5μm至25μm。
[0022]-膜限定对应于每个通孔的累积面积与膜的下部面或上部面的总面积的比率的孔因子，孔因子例如为0.05至0.3。
[0023]-膜的厚度为100μm至1mm。
[0024]-膜位于腔内，处于与接触面相距一非零距离处。
[0025]
有利地：
[0026]-膜设置为使得当激活光源时，入射光束在到达接触孔之前穿过膜；
[0027]-膜包括对应于膜的被光束穿过的部分的相交段；
[0028]-至少在相交段中，膜由在发射谱带中的透射率高于0.4并且优选地高于0.8的透明材料制成。
[0029]
膜在相交段中可以是无孔的。“无孔”指没有任何通孔。
[0030]
该透明材料可由选自以下的至少一种材料构成：si、ge、aln、znse、baf2、caf2、kbr、zns、蓝宝石。
[0031]
至少在相交段中，膜的上部面可包括防反射覆层。
[0032]
防反射覆层可施加到整个上部面，并可选地施加到下部面的整个或局部。
[0033]
根据一个可行性，膜是单片的。它由单种材料制成(忽略任何可选的疏水覆层或防反射覆层)。
[0034]
根据一个可行性，膜：
[0035]-在相交段以外，由第一材料制成；
[0036]-在相交段中，由形成所述透明材料的辅助材料制成。
[0037]
膜可包括疏水覆层，尤其是在下部面上。
[0038]
根据一个实施例，
[0039]-腔通过横向壁和侧壁限定边界，侧壁在横向壁与接触面之间延伸；
[0040]-膜在侧壁的相对的两个面之间延伸。
[0041]
横向壁可以平行于接触面。
[0042]
根据一个实施例，膜可移除地布置在腔中。
[0043]
光源可以是激光源。
[0044]
腔的体积可以小于50μl。
[0045]
参照下列附图，通过阅读说明书下文中出现的实施例的事例的描述，将更好地理
解本发明。
附图说明
[0046]
图1a示出光声检测设备的一个实施例。
[0047]
图1b示意性地示出设备的腔分成下部腔和上部腔。
[0048]
图1c示意性地示出膜。
[0049]
图2示出考虑到厚度为300μm的硅膜的界面处的反射的透射功能。
[0050]
图3示意性地示出在膜的下表面上形成且穿入到膜中的通孔中的液滴。
[0051]
图4a示出建模的腔，其中，膜分隔下部腔和上部腔。
[0052]
图4b示意性地示出图4a的建模的腔的等效电路图。
[0053]
图4c示出考虑到膜的两个孔因子的下部腔中和上部腔中的压强的调制幅度。
[0054]
图5a示出一个变型，其中，膜在对应于膜的被入射光束穿过的部分的相交段中包括无孔的部分。
[0055]
图5b示意性地示出一个变型，其中，膜是由不一定在红外中透明的“标准”材料和布置在相交段中的在红外中透明的辅助材料形成的复合膜。
具体实施方式
[0056]
图1a示意性地示出实现本发明的实施的设备1。设备1配置为施加为抵靠待分析介质2。该设备包括旨在施加为抵靠待分析介质的接触面3。接触面设计为贴合它旨在压抵的介质。该接触面例如是平坦的。
[0057]
在该示例中，介质2是使用者的皮肤。设备包括配置为发射传播到待分析介质2的光束11的光源10。光源10是脉冲或调幅的。光束11在包括存在于介质中的分析物4的吸收波长λa的发射谱带δλ中发射。设备1的一个目的在于检测分析物4的存在性和可选地在于估计其浓度。
[0058]
分析物4可以是存在于体液中的分子。它可以例如涉及葡萄糖或诸如胆固醇、甘油三酯、尿素、白蛋白、酒精(例如乙醇)、四氢大麻酚的身体分析物。
[0059]
发射谱带优选地位于可见光或红外中，例如波长为3μm至15μm。优选地，发射谱带δλ足够窄，以使得设备1专用于单一分析物。当分析物是葡萄糖时，发射谱带集中在葡萄糖的吸收波长，该吸收波长例如对应于1034cm-1
的波数。光源10可尤其是脉冲激光源，例如波长可调量子级联激光器(qcl)。发射谱带δλ则位于红外中。
[0060]
根据其它实施例，光源可以是基于灯丝的源，或发光二极管。根据这些实施例，优选的是使得光源与带通滤波器相关联以限定集中在所涉及的吸收波长的足够窄的发射谱带。然而，优选使用激光源。
[0061]
在图1a所示的实施例中，设备1包括光学构件15，其配置为将由光源发射的光束11朝着待分析介质2转向。
[0062]
设备1旨在施加为抵靠待分析介质2。它包括布置为与介质接触并限定腔20边界的围罩21。腔20在形成于接触面3中的接触孔22上开口，以开口到介质2上。光束11在被光学构件15反射后穿过腔20并穿过接触孔22传播到介质2。设备包括配置为让入射光束11透过的透明窗口17。
[0063]
在图1a所示的设备中，光学构件15是呈反射棱镜形式的反射器。优选地，入射光束11垂直入射、或大致垂直入射到达介质2。“大致垂直”指在
±
30
°
的角度容差内垂直。
[0064]
在介质2中存在分析物4的作用下，形成称作光声波12的声波。光声波12是由于介质被脉冲或调幅的入射光束11的周期性加热所形成的声波。光声波12的一部分延伸穿过腔20以被声学换能器28检测。声学换能器28通过声道25连接到腔20。声学换能器可以是具有包括光声波的频率的检测谱范围的麦克风。光声波是在光源的脉冲频率或调幅频率下调幅的。由此，在换能器处，压强是调幅的。
[0065]
围罩21包括：
[0066]-侧向构件211，其优选地平行于垂直于接触面3的轴线z延伸。侧向构件211形成限定腔边界的侧壁。
[0067]-横向构件212，其平行于或大致平行于接触面3延伸，面对该接触面。横向构件212平行于或大致平行于接触孔22延伸。在图1a所示的实施例中，横向构件212包括窗口17。横向构件212形成限定腔边界的横向壁。
[0068]“大致平行”指在
±
30
°
或
±
20
°
的角度容差内平行。
[0069]
侧面211在接触面3与横向面212之间延伸。
[0070]
设备包括围着上述构件的保护盖30。光源布置在连接到盖30的承载件13上。
[0071]
如在出版物kottmann"mid-infrared photoacoustic detection of glucose in human skin:towards non-invasive diagnostics",sensors 2016,16,1663所提及的，可在调制频率f处的光声波的调制幅度a与腔20的体积v之间建立如下的关系：
[0072][0073]
其中：
[0074]
‑∝
是比例算子；
[0075]-i
11
(λ)是波长λ处的入射光束的强度；
[0076]-α(λ)是波长λ处的被分析介质的吸收系数；
[0077]-v是腔的体积，其可能地包括声道；
[0078]-f是声波的调制频率。
[0079]
当设定了光束的频率f和强度i
11
(λ)时，声学换能器检测到的光声波的调制幅度a与介质的吸收系数α(λ)成比例。然而，吸收系数视为与介质中的分析物的浓度成比例。由此，用声学换能器28测量调制幅度a实现通过考虑到介质的吸收系数α(λ)，来估计介质中的分析物4的浓度。
[0080]
设备在接触面3与换能器28之间包括处于腔20内的膜23。如图1b所示，膜23实现将腔分段成：
[0081]-接触面3与膜23之间延伸的下部腔20i；以及
[0082]-膜23与换能器28之间延伸的上部腔20s。
[0083]
由此，膜形成介于部腔20i与上部腔20s之间的保护屏障。这使得上部腔20s与穿过接触孔22进入下部腔20i的可能会出现在下部腔中的水滴或灰尘或其它不期望的元素隔离。
[0084]
膜23处于腔20内，并与接触孔22相距一非零距离d。具体地说，在设备的实施期间，
优选的是膜23不与皮肤2接触，以免干扰与皮肤2接触的气体表面层的加热。将膜布置在一定距离处使得在接触孔22与膜之间保持有空气层。膜与接触孔之间的距离优选地大于200μm或500μm。
[0085]
膜优选地在面对接触面3的情况下正好贯通腔延伸。膜在侧面的相对点之间延伸。膜优选地布置为平行于接触面，或大致平行于该接触面。
[0086]
膜23通过维持件24维持在腔20内。在该示例中，膜插入到维持件24中。膜23可以是可拆除的，这实现替换和/或清洁该膜。
[0087]
当激活光源10时，光束11在达到接触孔22之前穿过膜23。膜包括对应于膜的被光束11穿过的部分的相交段23
int
。
[0088]
至少在相交段23
int
中，膜由在发射的光束11的谱带δλ中具有高透射率的材料形成。“高透射率”是指材料具有优选地高于0.4、或甚至并优选地高于0.8、例如约为0.9或更高的透射率。材料可例如是硅。“透射率”是指被膜23透射的光强度的比例。膜可以部分或完全由si或在红外中透明的其它材料，例如：多孔si、ge、aln、znse、baf2、caf2、krr、zns，或蓝宝石形成。
[0089]
图2示出厚度为300μm的si膜的根据波长(x轴—单位为μm)的透射率(y轴)。透射率受尤其是来自上部面23s的反射的影响。可以通过尤其是对上部面23s、优选地对上部面23s和下部面23i施加防反射覆层，来增强透射率，以实现接近1的值。防反射覆层可以采取以薄层的形式沉积的“四分之一波”片的形式。该薄层可沉积在上部面的整个或一部分上(以及优选地下部面的整个或一个部分上)，而不造成阻挡通孔的风险，这是因为薄层的小厚度。
[0090]
膜也可是复合的，在相交段23
int
中包括视为在红外中足够透明的材料并在相交段以外包括其它材料。以下参照图5b描述复合膜的一个示例。
[0091]
为了实现穿过腔20将压强调制传输到换能器28，膜包括正好贯通膜的厚度延伸的通孔23o。通孔在图1c中示出。通孔的尺寸设置为穿过膜23传输压强调制，同时阻挡液滴或灰尘。这些通孔23实现下部腔20i与上部腔20s之间的空气联通。
[0092]
图3示出沉积在膜23的下部面23i上的液滴。分别示出了液滴在膜的下部面上和在通孔23o中的润湿角θr和θa。这里考虑，通过出汗导致的水蒸气的冷凝可能形成微液滴。假设液滴是微小的，相对于重力，毛细力占主导地位。由于经由下部面23i和经由通孔23o与液滴相互作用的对抗毛细力，液滴经受压强差，即膜两侧的压强差。这些毛细力引起液滴经受的压强差δp，它可通过以下表达式来表达：
[0093][0094]
其中：
[0095]-γ：是液体/空气表面张力；当液体是水时，γ＝0.073n/m；当液体是更代表汗液的生物缓冲液时，γ＝0.03n/m；
[0096]-r：是通孔23o的半径；
[0097]-r：是下部面23i上的被润湿的线的半径。
[0098]
表达式(2)源自cho,h.-y.kim,j.y.kang,and t.s.kim,"how the capillary burst microvalve works",j.colloid interface sci.,vol.306,no.2,p.379 385,february 2007。表达式(2)限定液滴穿入到圆形横截面的通孔的条件。当δp》0时，膜阻挡
液滴。
[0099]
液滴形成弯月面，弯月面接合在通孔23o中并经受倾向于使得液滴行进直至由通孔形成的毛细管的内部的毛细力。所导致的压强为液滴的残余部分被保持在下部面23i上并经受毛细力。所导致的压强为
[0100]
为了增大润湿角θr，可对膜的下部面23i施加疏水表面处理。具体地，当形成膜的材料是为亲水材料的si时，对于水的润湿角为5
°
。当考虑生物缓冲液的液滴时,这更好地接近设备施加到使用者的皮肤时遇到的情况，润湿角约为20
°
至40
°
。施加疏水表面处理、例如硅烷化(疏水性硅烷官能团的接枝)使得对于水而言润湿角增大到110
°
而对于生物缓冲液而言润湿角增大到80
°
。疏水表面处理由此增强在膜的下部面上保持液滴的能力。疏水处理也可“溢出”到通孔的内表面上。
[0101]
除了液体的润湿性，表面张力γ也是关键因素。当通孔23o的直径等于20μm(r＝10μm)并且液体是水(γ＝0.073n/m)或生物缓冲液(γ＝0.03n/m)时，应用表达式(1)分别得出δp＝0.14bar和δp＝0.06bar。因此，让液滴通过毛细作用穿过膜，必须施加高于δp的压强。该估计是通过考虑r＝20μm来进行的。
[0102]
通孔的半径优选地为5μm至25μm，并且优选地为5μm至15μm。当半径增大时，压强调制的传输是优化的，但数值δp减小：膜更不能够阻挡液体穿过通孔。该缺点可在一定程度上通过对下部面23i施加疏水表面处理来克服。
[0103]
膜23的厚度ε优选地为100μm至1mm，并且优选地为150μm至750μm。
[0104]
每个通孔的半径还取决于膜的厚度ε。通孔可通过光刻和接下来的湿法蚀刻从而形成在si衬底中。在该情况中，考虑可形成直径约为厚度ε的十分之一或如有必要甚至更小的通孔。
[0105]
膜的尺寸设置为允许在腔的下部部分与上部部分之间传输压强调制。通孔的数量必须确定为使得在对应于光源的脉冲频率的频率范围中，膜对光声波的影响可视为是可忽略的。
[0106]
膜的孔因子对应于每个通孔的累积面积与下部面的(或上部面的)总面积的比率。孔因子可以为0.01至0.3。本发明人已经针对两个孔径因子对光声波12的幅度调制的传输进行建模。模型通过考虑膜形成类似于电阻抗的声阻抗来生成。图4a示出建模的腔20(左边的图)、布置在中间高度处的形成相当于电阻抗z的声阻抗的膜23(右边的图)。用如图4b所示的rlc电路对声阻抗建模。膜相当于下部腔20i与上部腔20s之间的电路rm、lm、cm。
[0107]
所建模的腔具有4.45mm3的体积和1.5mm的高度h。考虑了两个不同的孔因子：
[0108]-第一孔因子，其对应于10μm半径的1000个通孔：第一孔因子的数值为0.1；
[0109]-第二孔因子，其对应于10μm半径的100个通孔：第二孔因子的数值为0.01。
[0110]
所建模的膜的厚度为200μm。
[0111]
图4c示出根据调制频率(x轴
–
hz)的压强调制的幅度(y轴
–
任意单位)：
[0112]-在下部腔20i中(曲线a
–
黑实线)和在上部腔20s中(曲线b
–
灰实线)，考虑第一孔因子；
[0113]-在下部腔20i中(曲线c
–
黑虚线)和在上部腔20s中(曲线d
–
灰虚线)，考虑第二孔因子。
[0114]
图4c示出孔因子对从膜的一侧到另一侧的压强调制的传输的影响。可见更小的第二孔因子导致膜传输的压强调制的衰减，尤其是在高频率下。
[0115]
为了防止光束11的传输经受衍射效应，膜的相交段23
int
可以无孔，如图5a所示。无孔的段可以包括施加到上部面23s和优选地还施加到下部面23i的防反射覆层。防反射覆层可以是薄层或光子晶体。“无孔的段”是指不包含通孔的段。
[0116]
膜可以是单片的，即由单种材料形成，忽略任何可选的防反射处理或任何可选的疏水处理。图5b示出一个变型，其中，膜是复合膜。膜在相交段之外由不一定在红外中透明的标准第一材料231构成。在相交段中，膜包括辅助材料23a，该辅助材料在红外中是透明的。第一材料231可以是标准多孔膜的材料，例如如goretex(注册商标)的材料。辅助材料23a不同于第一材料231。