用于根据从含分析物的样品的感测物理特性导出的指定取样时间确定的分析物测量的瞬 ...的制作方法
【专利说明】用于根据从含分析物的样品的感测物理特性导出的指定取样 时间确定的分析物测量的瞬态信号错误捕集
[0001 ]优先权
[0002] 根据《美国法典》第35卷第119、120、365、371条以及《巴黎公约》，本专利申请要求 于2013年6月28日先期提交的与本申请具有相同标题的美国专利申请序列号13/929,782 (代理人案卷号DDI5271USNP)以及于2013年6月28日先期提交的与本申请具有相同标题的 美国专利申请序列号61/840,360(代理人案卷号DDI5271USPSP)的优先权，所有以上专利申 请据此以引用方式并入本文。
【背景技术】
[0003] 电化学葡萄糖测试条，诸如用于〇neTouchK Ultm"全血测试套件（可购自 LifeScan公司）中的那些，被设计用于测量糖尿病患者的生理流体样品中的葡萄糖浓度。葡 萄糖的测量可基于葡萄糖氧化酶(G0)对葡萄糖的选择性氧化来进行。葡萄糖测试条中可发 生的反应由下面的公式1和公式2概括。
[0004]公式1葡萄糖+G0(〇x)4葡萄糖酸+G0(red)
[0005] 公式 2 G0(red)+2Fe(CN)63-4G0(clx)+2Fe(CN) 64-
[0006] 如公式1中所示，葡萄糖被葡萄糖氧化酶的氧化形式(G0(C1X))氧化成葡萄糖酸。应 该指出的是，60(〇 χ：)还可被称为"氧化的酶"。在公式1的反应过程中，氧化的酶60(〇χ：)被转化为 其还原状态，其被表示为G0( red)(即，"还原的酶"）。接着，如公式2中所示，还原的酶G0(red)通 过与Fe(CN) 63_(被称作氧化介体或铁氰化物)的反应而被再氧化回G0(C1X)。在G0( rad)重新生成 回其氧化状态G0(C1X)的过程中，Fe(CN)6 31 皮还原成Fe(CN)641被称作还原介体或亚铁氰化 物)。
[0007] 当利用施加于两个电极之间的测试信号进行上述反应时，可通过在电极表面处经 还原介体的电化学再氧化生成测试电流。因此，由于在理想环境下，上述化学反应过程中生 成的亚铁氰化物的量与定位在电极之间的样品中葡萄糖的量成正比，所以生成的测试电流 将与样品的葡萄糖含量成比例。诸如铁氰化物的介体是接受来自酶(诸如葡萄糖氧化酶)的 电子并随后将该电子供给电极的化合物。随着样品中的葡萄糖浓度增加，所形成的还原介 体的量也增加；因此，源自还原介体再氧化的测试电流与葡萄糖浓度之间存在直接关系。具 体地，电子在整个电界面上的转移致使测试电流流动(每摩尔被氧化的葡萄糖对应2摩尔的 电子）。因此，由于葡萄糖的引入而产生的测试电流可被称为葡萄糖信号。
[0008] 当某些血液成分存在时，会对测量产生不良影响并导致检测信号不精确，从而对 电化学生物传感器产生负面影响。例如，测量不精确可导致葡萄糖读数不精确，使得患者无 法察觉潜在地危险的血糖含量。作为一个例子，血液的血细胞比容含量(即红细胞在血液中 所占的数量百分比)会对所得分析物浓度的测量造成错误影响。
[0009] 血液中红细胞容积的变化会使一次性电化学测试条所测量的葡萄糖读数出现差 异。通常，高血细胞比容下会出现负偏差（即计算出的分析物浓度偏低），低血细胞比容下会 出现正偏差（即计算出的分析物浓度比参照分析物浓度高）。在高血细胞比容下，例如，血红 细胞可能会阻碍酶与电化学媒介物的反应，降低化学溶解速率，因为用于使化学反应物成 溶剂化物的血浆量较低并且媒介物的扩散速度慢。这些因素会造成比预期的葡萄糖读数 低，因为电化学过程中产生的信号较小。相反，在低血细胞比容下，可影响电化学反应的红 细胞数量比预期要少，因而测量的信号也更大。此外，生理流体样品电阻也与血细胞比容相 关，这会影响电压和/或电流测量。
[0010]已采取了多个策略来降低或避免基于血细胞比容的变型对血糖造成的影响。例 如，测试条已被设计成结合多个可将样品中的红细胞去除的筛目，或者被设计含有多种化 合物或制剂，以提高红细胞的粘度并减弱低血细胞比容对浓度测定的影响。为了校正血细 胞比容，其他测试条包括细胞溶解剂和被配置成确定血红蛋白浓度的系统。另外，生物传感 器已被配置成通过下述方式来测量血细胞比容:测量经过交替电流信号的流体样品的电响 应或利用光照射生理流体样品之后的光学变型的变化，或者基于样品室填充时间的函数来 测量血细胞比容。这些传感器具有某些缺点。涉及血细胞比容检测的策略的通用技术为使 用所测量的血细胞比容值来校正或改变所测量的分析物浓度，所述技术通常示于和描述于 下述相应的美国专利申请公布No · 2010/0283488、2010/0206749、2009/0236237、2010/ 0276303、2010/0206749、2009/0223834、2008/0083618、2004/0079652、2010/0283488、 2010/0206749、2009/0194432或美国专利吣.7,972,861和7,258,769中，所有这些专利申请 和专利均以引用方式在此并入本申请。
【发明内容】
[0011]申请人已设计出允许确定生物传感器的输出信号瞬态错误的系统和方法。在一个 方面，申请人已设计出包括测试条和分析物测量仪的分析物测量系统。测试条包括衬底、连 接至相应电极连接器的多个电极。分析物测量仪包括外壳、被配置成连接至测试条的相应 电极连接器的测试条端口连接器、和微处理器，所述微处理器与测试条端口连接器电连通 以施加电信号或感测来自所述多个电极的电信号。在测量仪中，微处理器被配置成:将第一 信号施加至多个电极以便确定流体样品的物理特性；（a)基于测试序列期间的预定取样时 间点来估计分析物浓度；（b)在测试序列期间的由所确定的物理特性决定的指定取样时间 点或间隔处将第二信号施加至多个电极中的第一电极和第二电极；（c)测量第一电极和第 二电极中的每一个电极在包括指定取样时间的多个时间点处的信号输出；（d)测量第一电 极和第二电极中的每一个电极在指定取样时间的预定偏移时间间隔（At)处的信号输出； (e)评估第一电极和第二电极中的每一个电极，确定预定偏移时间间隔和指定取样时间之 间的信号输出的斜率是否接近于零或随时间而增大；（f)如果各个电极在指定取样时间的 预定偏移时间处的信号输出的斜率下降，则根据第一电极和第二电极在指定取样时间处的 信号输出来确定或计算分析物浓度并通告该分析物浓度；以及(g)如果各个电极在指定取 样时间的预定偏移时间处的信号输出的斜率接近于零或随时间而增大，则通告错误。
[0012]在另外的第二方面，申请人已设计出包括测试条和分析物测量仪的分析物测量系 统。测试条包括衬底、连接至相应电极连接器的多个电极。分析物测量仪包括外壳、被配置 成连接至测试条的相应电极连接器的测试条端口连接器、和微处理器，所述微处理器与测 试条端口连接器电连通以施加电信号或感测来自所述多个电极的电信号。在该测量仪中， 微处理器被配置成：（a)将第一信号施加至多个电极以便确定流体样品的物理特性；（b)基 于测试序列期间的预定取样时间点来估计分析物浓度；（C)在测试序列期间的由所确定的 物理特性决定的指定取样时间点或间隔处将第二信号施加至多个电极中的第一电极和第 二电极；（d)测量第一电极和第二电极中的每一个电极在包括指定取样时间的多个时间点 处的信号输出；（e)评估第一电极和第二电极中的每一个电极，确定预定偏移时间间隔和指 定取样时间之间的信号输出的斜率是否接近于零或随时间而增大；（f)如果各个电极在指 定取样时间的所述预定偏移时间处的信号输出的斜率接近于零或随时间而增大，则将错误 标记设置为活动状态；（g)根据第一电极和第二电极在指定取样时间处的信号输出来确定 或计算分析物浓度；（h)如果设置了错误标记，则终止该过程；（i)如果各个电极在指定取样 时间的预定偏移时间处的信号输出的斜率下降，则通告分析物值。
[0013] 在第三方面，申请人已设计出包括测试条和分析物测量仪的分析物测量系统。测 试条包括衬底、连接至相应电极连接器的多个电极。分析物测量仪包括外壳、被配置成连接 至测试条的相应电极连接器的测试条端口连接器、和微处理器，所述微处理器与测试条端 口连接器电连通以施加电信号或感测来自所述多个电极的电信号。在该测量仪中，微处理 器被配置成：（a)将第一信号施加至多个电极以便确定流体样品的物理特性；（b)基于测试 序列期间的预定取样时间点来估计分析物浓度；（c)在测试序列期间的由所确定的物理特 性决定的指定取样时间点或间隔处将第二信号施加至多个电极中的第一电极和第二电极； (d)测量第一电极和第二电极中的每一个电极在包括指定取样时间的多个时间点处的信号 输出；（e)测量第一电极和第二电极中的每一个电极在所述指定取样时间的预定偏移时间 间隔（A t)处的信号输出；（f)评估各个工作电极在所述指定取样时间的预定偏移时间间隔 处的输出信号的幅值是否大于或等于所述工作电极在所述指定取样时间处所测量的或采 集的输出信号的幅值，并且如果为真，则计算样品的分析物浓度，否则如果为假，则通告错 误或设置错误标记；以及(g)确定各个工作电极在所述指定取样之前的偏移时间间隔处的 输出信号的幅值是否小于所述工作电极在所述指定取样时间Tss处的幅值，并且如果为真， 则通告错误或将错误标记设置为活动状态。
[0014] 在第四方面，申请人已设计出包括测试条和分析物测量仪的分析物测量系统。测 试条包括衬底、连接至相应电极连接器的多个电极。分析物测量仪包括外壳、被配置成连接 至测试条的相应电极连接器的测试条端口连接器、和微控制器，所述微控制器与测试条端 口连接器电连通以施加电信号或感测来自所述多个电极的电信号。在该测量仪中，微控制 器被配置成：（a)将第一信号施加至多个电极以便确定流体样品的物理特性；（b)基于测试 序列期间的预定取样时间点来估计分析物浓度；（c)将第二信号施加至多个电极中的第一 电极和第二电极；（d)用以下形式的公式计算指定取样时间：
[0016] 其中
[0017] "指定取样时间"被指定为从所述测试序列启动时计的对所述测试条的输出信号 进行取样的时间点，
[0018] Η表示所述样品的物理特性；
[0019] xa 表示约 4.3e5;
[0020] a表示约-3.9;并且
[0021] 1表示约4.8
[0022] (e)测量第一电极和第二电极在测试序列期间的指定取样时间处的输出信号；（f) 评估第一电极和第二电极中的每一个电极，确定预定偏移时间间隔与指定取样时间之间的 信号输出的斜率是否接近于零或随时间增大；（g)如果各个电极在指定取样时间的预定偏 移时间处的信号输出的斜率降低，则根据第一电极和第二电极在指定取样时间处的信号输 出确定或计算分析物浓度并通告分析物浓度；（h)如果各个电极在指定取样时间的预定偏 移时间处的信号输出的斜率接近于零或随时间增大，则通告错误。
[0023] 在另外的第五方面，申请人已设计出确定生物传感器中的瞬态输出错误的方法。 生物传感器具有多个电极，其中第一电极、第二电极、第三电极和第四电极设置有酶。该方 法可通过以下步骤实现:将第一信号施加至第一电极和第二电极;将流体样品沉积在第一 电极、第二电极、第三电极和第四电极附近;将第二信号施加至第三电极和第四电极;根据 第三电极和第四电极的输出信号确定流体样品的物理特性;基于流体样品的物理特性限定 指定取样时间；引发第一电极和第二电极与流体样品中的分析物之间的电化学反应，致使 分析物转化为分析物副产物并启动测试序列;在电化学反应过程中测量第一电极和第二电 极在指定取样时间处的信号输出；评估第一电极和第二电极中的每一个电极，确定预定偏 移时间间隔与指定取样时间之间的信号输出的斜率是否接近于零或随时间增大;如果评估 为真，则通告输出瞬态错误并终止处理;如果评估步骤为假，则根据信号输出计算表示流体 样品中的分析物的量的分析物浓度并通告该分析物浓度。
[0024] 在另外的第六方面，申请人已设计出确定流体样品的分析物浓度的方法。该方法 可通过以下步骤实现:将流体样品沉积在生物传感器上;使样品中的分析物经历酶反应并 启动测试序列;估计样品中的分析物浓度;测量样品的至少一个物理特性;基于得自估计步 骤的所估计的分析物浓度和得自测量步骤的至少一个物理特性来限定从测试序列启动时 计的指定取样时间以对生物传感器的输出信号进行取样;对生物传感器的第一电极和第二 电极在包括指定取样时间的多个时间点处的输出信号进行取样;评估由第一电极和第二电 极的相应信号输出的幅值之差除以第二电极的信号输出的幅值所限定的值是否大于预定 阈值;如果评估步骤为真，则通告错误并终止进一步处理;如果评估步骤为假，则根据相应 的第一电极和第二电极在包括指定取样时间的多个时间点处的所取样的输出信号来确定 分析物浓度。
[0025] 在另外的第七方面，申请人已设计出确定流体样品的分析物浓度的方法。该方法 可通过以下步骤实现:将流体样品沉积在生物传感器上;使样品中的分析物经历酶反应并 启动测试序列;估计样品中的分析物浓度;测量样品的至少一个物理特性;基于得自估计步 骤的所估计的分析物浓度和得自测量步骤的至少一个物理特性来限定从测试序列启动时 计的指定取样时间以对生物传感器的输出信号进行取样;对生物传感器的第一电极和第二 电极在包括指定取样时间的多个时间点处的输出信号进行取样;评估第一电极和第二电极 中的每一个电极，确定预定偏移时间间隔和指定取样时间之间的信号输出的斜率是否接近 于零或随时间增大；如果评估步骤为真，则通告错误并终止进一步处理；如果评估步骤为 假，则根据相应的第一电极和第二电极在包括指定取样时间的多个时间点处的所取样的输 出信号来确定分析物浓度。
[0026] 在另外的第八方面，申请人已设计出确定流体样品的分析物浓度的方法。该方法 可通过以下步骤实现:将流体样品沉积在生物传感器上;使样品中的分析物经历酶反应并 启动测试序列;估计样品中的分析物浓度;测量样品的至少一个物理特性;基于得自估计步 骤的所估计的分析物浓度和得自测量步骤的至少一个物理特性来限定从测试序列启动时 计的指定取样时间以对生物传感器的输出信号进行取样;对生物传感器的第一电极和第二 电极在包括指定取样时间的多个时间点处的输出信号进行取样;评估第一电极和第二电极 中的每一个电极，确定预定偏移时间间隔与指定取样时间之间的信号输出的斜率是否接近 于零或随时间增大；如果评估步骤为真，则将错误标记设置为活动状态；如果评估步骤为 假，则根据第一电极和第二电极在指定取样时间处的信号输出计算分析物浓度;确定错误 标记是否处于活动状态，并且如果错误标记未处于活动状态，则通告分析物浓度，否则，如 果错误标记处于活动状态，则禁止分析物浓度的通告。
[0027] 在第九方面，申请人已设计出确定流体样品的分析物浓度的方法。该方法可通过 以下步骤实现:将流体样品沉积在生物传感器上;使样品中的分析物经历酶反应并启动测 试序列;估计样品中的分析物浓度;测量样品的至少一个物理特性;基于得自估计步骤的所 估计的分析物浓度和得自测量步骤的至少一个物理特性来限定从测试序列启动时计的指 定取样时间以对生物传感器的输出信号进行取样;对生物传感器的第一电极和第二电极在 包括指定取样时间的多个时间点处的输出信号进行取样;评估第一电极和第二电极中的每 一个电极，确定在指定取样时间的预定偏移间隔处测量的生物传感器的输出信号的幅值是 否小于指定取样时间处的输出信号的幅值，并且如果对于工作电极中的至少一个电极为 真，则通告错误或将错误标记设置为活动状态，如果对于第一电极和第二电极中的至少一 个电极，在指定取样的预定偏移间隔处测量的生物传感器的输出信号的幅值等于或大于在 指定取样时间处测量的输出信号的幅值，则基于在指定取样时间处测量的输出信号的幅值 来计算分析物浓度。
[0028] 因此，在前面所述实施例中的任何一者中，以下特征也可与前文所公开的实施例 以多种组合使用。例如，多个电极可以包括四个电极，其中第一电极和第二电极用于测量分 析物浓度并且第三电极和第四电极用于测量物理特性;第一电极、第二电极、第三电极和第 四电极设置在提供于衬底上的同一腔室中；第一电极和第二电极以及第三电极和第四电极 设置在提供于衬底上的相应两个不同的腔室中；所有电极设置在由衬底限定的同一平面 上;试剂靠近至少两个其他电极设置并且没有试剂设置在至少两个电极上;分析物浓度根 据测试序列启动后约10秒内的第二信号确定并且预定阈值可以包括约10至约30之间的任 何值;指定取样时间选自包括矩阵的查找表，其中所估计的分析物的不同定性类别在矩阵 的最左列中示出，并且所测量的或估计的物理特性的不同定性类别在矩阵的最顶行中示 出，并且取样时间提供于矩阵的剩余单元格中；微控制器利用以下形式的公式来确定分析 物浓度：
[0030] 其中
[0031] Go表示分析物浓度；
[0032] It表示在指定取样时间处测量的输出信号；
[0033]斜率表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值;并且
[0034] 截距表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值。
[0035] 此外，在前面所述实施例中的任何一者中，以下特征也可与前文所公开的实施例 以多种组合使用。例如，微控制器利用以下形式的公式来估计分析物浓度：
[0037] 其中Gest表示所估计的分析物浓度；
[0038] Ie为在约2.5秒处测量的信号；
[0039] X1可以包括特定批次的生物传感器的校准斜率；
[0040] X2可以包括特定批次的生物传感器的校准截距;并且
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