通过量化和解释颜色的分析物浓度的制作方法

通过量化和解释颜色的分析物浓度的制作方法
【专利摘要】在一个实施方式中，公开了一种用于对测试叶片进行自动测试诊断的装置。所述装置包括个人计算装置，该个人计算装置包括：用于拍摄测试叶片的多个测试垫一段时间的图像的像机、联接至所述像机的处理器以及联接至所述处理器的显示装置。所述处理器分析各个测试垫随时间的颜色变化，以确定各个测试垫随时间的颜色轨迹。所述处理器将各个测试垫的颜色演变轨迹与各个测试垫的颜色校准曲线进行比较，以确定测试生物样本(诸如尿)的分析物浓度。在通过所述处理器分析期间，所述显示装置随着时间响应于所述分析来显示具有所述分析物浓度的结果的用户界面。
【专利说明】通过量化和解釋颜色的分析物浓度
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本专利合作条约（PCT)申请要求2014年3月5日提交的、题为APPARATUS FOR DETERMINING ANALYTE CONCENTRATION BY QUANTIFYING AND INTERPRETING COLOR INFORMATION CAPTURED IN A CONTINUOUS OR PERIODIC MA顺ER的美国临时专利申请 No. 61/948，536的权益，并且通过引用并入于此。
[0003] 本申请还要求2015年3月5日提交的、题为METHOD AND APPARATUS FOR DETERMINING ANALYTE CONCENTRATION BY QUANTIFYING AND INTERPRETING COLOR INFORMATION CAPTURED IN A CONTINUOUS OR PERIODIC MAN肥R的美国专利申请No. 14/ 639，509的优先权。美国专利申请No. 14/639，509是要求2015年2月6日提交的、题为METHOD AND APPARATUS FOR PERFORMING AND QUANTIFYING COLOR CHANGES INDUCED BY SPECIFIC CONCENTRATIONS OF BIOLOGICAL ANALYTES IN AN AUTOMATICALLY CALIBRATED ENVIRONMENT的美国专利申请No 14/419，939的权益的部分继续申请。美国专利申请No. 14/ 419,939是要求2013年4月5 日提交的、题为METHOD AND APPARATUS FOR P邸FORMING AND QUANTIFYING COLOR CHANGES INDUC抓 BY SPECIFIC CONCENTRATIONS OF BIOLOGICAL ANALYTES IN AN AUTOMATICAIXY CALIBRATED ENVIRO醒ENT的专利合作条约（PCT)申请 NO.PCT/US2013/035397的优先权的国家阶段申请。PCT申请NO.PCT/US2013/035397要求 2012年8月8 日提交的、题为MULTI-ANALYTE RAPID DIAGNOSTIC TEST AND MET册D OF U沈 的美国临时专利申请No. 61 /680，842的权益。
技术领域
[0004] 本发明总体上设及用于确定来自诊断测试装置的诊断的方法和装置。
【背景技术】
[0005] 试剂试纸(dipstick)和免疫测定已经在照护时结合快速诊断健康状况的方法在 医疗诊所使用了几十年。试纸已经被用于诊断许多状况，包括尿路感染、先兆子痛、蛋白尿、 脱水、糖尿病、内出血W及肝脏问题。
[0006] 试纸是包含试剂的层压纸，其在暴露于分析物溶液时变色。试纸上的每一个试剂 测试垫(pad)被利用已知在存在特定反应物时变色的化合物进行了化学处理。例如，在尿分 析的背景下，试纸将典型地包括用于检测或测量尿生物样本中存在的分析物的试剂垫。
[0007] 试剂测试垫的颜色变化的量值与生物样本流体中的分析物浓度成比例。通常通过 比较测试条与色彩基准表，利用肉眼人工解释试纸和它们的试剂测试垫。运种人工颜色比 较可能出于几个原因而不精确，包括:环境光变化、主观比较W及地球人口中占很大部分的 人口的受损色觉。
[000引希望改进试剂测试垫与色彩基准表之间的人工颜色比较。

【发明内容】

[0009] 本发明的一些实施方式总体上设及用于自动检测像机视野中是否存在颜色的系 统和方法。本发明的其它实施方式总体上设及用于自动检测时间周期内的颜色变化或随着 时间的颜色演变的系统和方法。本发明的另一些其它实施方式总体上设及用于自动提供色 觉、颜色识别及颜色校正的系统和方法。当在受控的照明条件下或者封闭的系统照明环境 中时，颜色匹配和颜色校正是本领域已知的，然而，当在不受控制的照明环境下操作时，运 些操作对于人类和机器来说显著更加复杂。
[0010] 本发明的实施方式设及用于检测样本中或可光度测定方式进行时间解析的 任何化学反应中是否存在颜色的方法。更具体地，本发明的实施方式在医疗应用中检测并 分类颜色变化。用户将试剂试纸浸到流体样本中，并且使用装置来量化所得到的反应的颜 色。量化颜色关联至分析物浓度，然后通过一个或更多个电子装置分析和显示分析物浓度。 通过利用装置而不是人眼来量化颜色变化，从结果中去除了与用户的颜色视觉相关的错 误。大约8%的男性和0.5%的女性具有某种颜色感知限制。另外，该装置和方法还去除了在 人比较颜色试剂测试垫与打印的基准色标时可能出现的主观错误。可W解决的其它错误包 括不良呈现的基准色标和因光泽或纹理差异等而造成的错误。
【附图说明】
[0011] 图1是用于提供用于在时间上分析生物样本的系统的、具有多个试剂测试垫的诊 断测试装置(测试叶片）的俯视图。
[0012] 图2是视场的示例性显示，其在显示器的左侧示出诊断测试装置（测试叶片 (paddle))的试剂测试垫，并且在右侧示出信息和指令。
[0013] 图3是视场的示例性显示，其示出经过10秒钟之后的诊断测试装置(测试叶片）与 其试剂测试垫。
[0014] 图4是示出视场的示例性显示，其示出经过30秒钟之后的诊断测试装置（测试叶 片)与其试剂测试垫。
[0015] 图5是示出视场的示例性显示，其示出具有试剂测试垫的诊断测试装置（测试叶 片)和分析物浓度图表。
[0016] 图6A是分析物校准曲线的Ξ维红、绿、蓝(RGB)颜色空间图形。
[0017] 图6B是分析物校准曲线的Ξ维RGB颜色空间图形的一部分的放大图。
[001引图7A是示出分析物反应的化学轨迹的Ξ维RGB色彩空间图形。
[0019] 图7B是在多个过去的时间处的分析物校准曲线的Ξ维RGB色彩空间图形。
[0020] 图8是具有测量反应点的、在多个过去的时间处的分析物校准曲线的Ξ维RGB色颜 色间图形。
[0021] 图9是校正时间、溫度W及酸度(pH)的分析物校准曲线的Ξ维RGB颜色空间图形。
[0022] 图10A是用于在时间上分析生物样本的系统的示例性电子装置的立体图。
[0023] 图10B是用于在时间上分析生物样本的系统的示例性电子装置的侧视图。
[0024] 图11是用于在时间上分析生物样本的系统的又一示例性电子装置的俯视图。
【具体实施方式】
[0025] 在本发明实施方式的下列详细描述中，阐述了许多具体细节，W便提供对本发明 的详尽理解。然而，本领域技术人员显见的是，本发明的实施方式可w在不需要运些具体细 节的情况下来实践。在其它情况下，公知方法、过程、组件W及电路未被详细描述，W避免不 必要地模糊本发明实施方式的多个方面。
[0026] 本发明的实施方式包括用于在时间上分析、观察W及量化光度测定反应的方法、 装置W及系统。
[0027] 介绍
[0028] 试剂试纸和免疫测定已经在照护点或医生办公室结合快速诊断或监测健康状况 的方法在医疗诊所使用了几十年。
[0029] 具体来说，在临床环境中，试纸已经被用于诊断尿路感染、先兆子痛、蛋白尿、脱 水、糖尿病、内出血W及肝脏问题。如所已知的，试纸是包含试剂的层压纸，其在暴露至含分 析物的溶液时变色。试纸上的每一个试剂测试垫(pad)利用已知在存在特定反应物时变色 的化合物进行化学处理。例如，在尿分析的背景下，试纸将包括试剂垫，其用于检测或测量 生物样本(在运种情况下，尿））中存在的分析物，包括葡萄糖、胆红素、酬、比重、血液、pH、蛋 白质、尿胆素原、亚硝酸盐、白细胞、微量白蛋白W及肌酢。用于药物使用监测的生物标记、 用于前列腺癌的前列腺特异抗原(PSA)等已经在干固体化学测试垫中设立。
[0030] -种用于解释试纸和免疫测定（已经暴露于样本溶液）的测试结果的自动化方法 例如由化en等人的美国专利申请公报No.2012/063652(下文中/'Chen'652公报进行了示 出。Chen'652公报公开了运样一种方法，即，即使在未校准环境中，也通过在单个图像中并 排地拍摄测试条与色彩基准表两者的数字图像，对生物材料进行基于颜色的反应测试。通 过在测试条的反应区域与色彩基准表之间执行简单颜色匹配W确定生物材料的分析物浓 度，自动获取测试条的测试结果。
[0031] 然而，现有化验趋于仅在单个时间点执行它们的颜色匹配分析。同样，运些机器将 它们的分析基于快照而忽视了颜色变化速率。因此，现有化验不能汇报有关二次反应或中 间反应速率。
[0032] 已经开发出通用颜色视觉工具的平台，W致力于解决在现有技术中所描述的问 题。在Bernard Bu巧等人于2013年8月5日提交的国际专利申请号PCT/US2013/035397、公开 号W0 2014025415 A2中已经描述了运些问题中的一些(通过引用而并入于此）（在下文中， Burg'397)，适用于在自动校准环境中执行并量化由特定浓度的生物分析物所导致的颜色 变化的特定应用。
[0033] 用于尿分析的尿试剂条的分析物具有不同的反应时间，例如，大多数试纸制造商 的试剂报告与化学反应的完成相对应的下列读数时间:Ξ十秒钟时的葡萄糖、胆红素、微量 白蛋白及肌酢；四十秒钟时的酬；四十五秒钟时的比重;在六十秒钟时的血液、pH、蛋白质、 尿胆素原及亚硝酸盐；W及一百二十秒钟时的白细胞。
[0034] 现有的自动尿分析机在将试剂条浸到尿中之后大约六十秒钟，同时读取所有运些 值。同样，运些机器将它们的分析基于快照而忽视了颜色变化的速率，由此，它们不能汇报 有关二次反应也不能汇报中间反应速率。对于白细胞的特殊情况来说，自动读取器需要基 于六十秒钟时存在的颜色来预期一百二十秒钟之后达到的最终颜色。运种估计基于化学反 应速率。
[0(X3日]解决方案
[0036] 本发明的实施方式包括随着与生物样本的化学反应的时间而连续或周期性地监 测试剂测试垫的颜色变化的方法和装置。单独监测多种试剂测试垫中的每一种(例如，-葡 萄糖、胆红素、酬、比重、血液、酸度抑、蛋白质、尿胆素原、亚硝酸盐、白细胞、微量白蛋白W 及肌酢），W提供近实时的最佳颜色解释。通过考虑颜色时间梯度来增强颜色解释。化学反 应率模型被近似W生成更高解释精度的颜色解释。
[0037] 本发明的实施方式还提供了通过利用统计方法对叶片上的化学测试垫的化学反 应的诸如时间、溫度及酸度(pH)的公共因素进行交叉引用的更好的颜色校正和错误减少来 提供改进的准确度。
[0038] 通过对各个化学测试垫(CTP)的化学反应速率单独建模，并且提供更好的颜色校 正和优越的反应校准来改进精度/准确度。代替单个图像，一段时间的一序列颜色图像被用 于解释颜色。
[0039] 同一测试叶片上的CTP的化学反应可W彼此交叉引用。同一测试叶片上的CTP的单 独化学反应分析分享相同的反应持续时间、溫度及酸度(pH)。由此，化学反应的自然独立解 释可W通过分享反应当中的持续时间、溫度及抑的数学方程来增强。交叉引用CTP上的化学 反应可W通过已知统计方法W数学方式缩小应用的误差范围。
[0040] 本发明的一些实施方式还提供用户友好的交互式用户界面。提供用户界面W保持 用户关注实时解释。该用户界面允许用户通过增强现实来观察试剂反应，在使他们对优越 的交互式体验满意的同时，帮助他们持续将他们的注意力集中于过程。
[0041 ]在此公开了通用开放式光度测定工具的平台，W解决现有技术中所描述的许多问 题。如在此限定的，开放式光度测定工具是不需要屏蔽干扰光子污染的光度计，因此，开放 式光度计不需要具有固定光路的外罩。诸如环境光水平、流体样本处理W及颜色校正的问 题已在Burg'397中进行了描述，适用于用于在自动校准环境下执行并量化由特定浓度的生 物分析物所导致的颜色变化的特殊应用。
[0042] 具体来说，Burg'397中描述的用于在未受控制的光照条件下工作的方法包括通过 进行几何校正、执行颜色校正、建立颜色校准轨迹W及将在未受控制光照条件下取得的颜 色与建立的颜色轨迹进行比较来拍摄彩色图像。
[0043] 本发明的实施方式的一个方面通过将装置朝着能够近实时拍摄序列图像并且显 示反应进展和结果的便携式装置或头戴式装置扩展，来增强在Burg ' 397中描述的方法和装 置的现有能力。当利用便携式电子装置拍摄叶片100的图像时，图像在不没有受控照明条件 或封闭系统照明环境的情况下拍摄。当尝试在未受控制光照环境下拍摄图像时，颜色匹配 和颜色校正显著更加复杂。由此，在多个时间点拍摄测试垫的变化颜色的序列图像，并且按 照本发明的实施方式进行分析，W改进生物样本中的各种分析物的测量浓度的诊断结果。
[0044] 本发明的一些实施方式的另一方面是通过近实时地处理感知的序列图像并且在 头戴式显示器和图像拍摄装置上显示反应的进展来增强用户感知的真实性。
[0045] 图1例示了诊断仪器叶片（测试叶片）100。Burg'397中描述了类似的诊断测试叶 片。在运个实施方式中，叶片100具有十二个试剂垫110。运十二个试剂垫11〇(还称为化学测 试垫(CTP)或简称为测试垫)靠近叶片100的底部定位。随着CTP 110经历与所施加的生物样 本的化学反应，它们响应于生物样本中的各种分析物的浓度而随着时间改变颜色。
[0046] 在该示例性实施方式中，CTP 110被布置为Ξ行（llOAx-llOCx)和四列（llOxA- IIOXD)。可利用专口选择与特定分析物反应的化合物(试剂)来处理各个CTP。
[0047] 叶片100可W包括诸如快速响应(QR)代码105的唯一标识，W自动标识测试叶片 IOOdQR代码105可配置成包含有关叶片100的特定标识信息，诸如正在被测试的分析物的列 表、叶片100的有效期、正在测试的条件W及其它标识信息。所述信息可W直接打印在唯一 标识上或者在QR代码105内加密。
[0048] 另选地，QR代码105可W与存储在别处的信息相关联，诸如与条形码或其它短距数 据交换装置和方法关联的情况。标识信息可W在验证处理中使用，W确保诊断叶片100适于 所执行的测试并且确保安全使用、处于良好的工作条件下，或者解决可影响测试结果的质 量和可靠性的其它问题。
[0049] 测试叶片100还可W包括基准色条(RCB)108dRCB 108包括采用并排的线性布局的 多个颜色样本。例如，RCB 108可W包括用于下列颜色中的一个或更多个的颜色样本:青色、 品红色、黄色、基本色化ey)(黑色）、灰色、白色、红色、绿色及蓝色。颜色样本颜色对应于普 通颜色空间，诸如红色-绿色-蓝色或青色-品红色-红色-基本色（黑色）dRCB 28被用于图像 处理，具体来说，校准数字图像W改进颜色分析的质量和准确度。
[0050] 如上所述，可包括头戴式装置的便携式电子装置是用于拍摄测试叶片100的彩色 数字图像的优选装置。在本发明的一些实施方式中，在便携式电子装置上显示叶片100的图 像和用于用户的信息和指令。
[0051 ] 图2例如例示了视场或视野200，其中在视野200的一侧201显示有测试叶片100，而 在视野200的相对侧202显示有用户界面(UI)210。用户界面210在CTP 110经历化学反应时 自动提供指令、信息及CTP 110的颜色分析结果。
[0052] 视野200可W通过许多装置拍摄、显示及分析。然而，希望通过将拍摄、显示及分析 集成到用户可操作的系统中使得用户可W测试并获取它/她自己的结果来使该测试和结果 个人化和便利。一种用于拍摄、显示及分析的系统是增强现实装置，其通过提供视野200来 增强用户感知的真实性。
[0053] 简要参照图10A，一种运样的增强现实装置可W是眼镜或护目镜1013,其提供对着 眼镜(镜片H018B投影的图像的平视化eads啡)显示，或者提供通过眼镜1018B显示图像的 小型显示装置屏幕1054。具有小型显示装置的眼镜或护目镜1013还在Mitchell Joseph Heinrich等人于2012年3月2 日提交的、题为EYEGLASS FRAME WITH INPUT AND OUTPUT FUNCTIONALITY的美国专利申请公报No. 2013/0235331A1中进行了示出和描述，其通过引用 并入于此。一个眼镜(镜片H018A可不具有显示装置屏幕，使得用户可W更好地目视测试叶 片100的物理位置。
[0054] 眼镜或护目镜1013可用于拍摄图像或一系列图像，W对发生在CTP 110上的化学 反应进行时间解析。使用头戴式像机1078减轻了在处理生物样本并且同时尝试利用手持装 置拍摄视频时发现的一些问题。护目镜1013通过在分析物测试阶段期间向用户提供诸如照 度(发光度)和经过的时间的信息来增强测试体验。在分析物测试阶段期间，还向用户发出 指令，W使用户的注意力集中于正经历化学反应的特定CTP上。指令可W在显示装置屏幕 1054上向用户显示或者投影在眼镜1018B上。另选地，可W使用耳塞或耳机1046W可听方式 来向用户传达指令。
[0055] 眼镜或护目镜1013可W与智能电话或平板计算机1100通信，如图11中更详细示出 的。眼镜或护目镜1013可W经由无线通信信道(例如，Bluetooth、Wi-Fi)无线地或者经由线 缆(例如，USB线缆)有线地向智能电话或平板计算机1100周期性地传送图形图像。在运个实 施方式中，智能电话或平板计算机1100包括处理器1104和用于存储供处理器执行的指令的 存储器1105。所述指令可W是执行在此描述的算法和方法W获取结果的软件。所述指令还 可W生成供护目镜1013的显示装置显示的用户界面的像素。计算机1100可W向护目镜1013 传送结果和用户界面，W向用户显示。
[0056] 在图10B中，例示了另一示例性增强现实眼镜/护目镜1000的正视图。护目镜1000 包括联接在一起的存储器1008和处理器1006。联接至处理器的像机1004用于在样本的反应 期间拍摄测试叶片100及其测试垫的图像。在运个实施例中，代替并排显示，有关测试的信 息和指令通过联接至处理器1006的小型显示装置1002显示，该小型显示装置1002位于用户 的目镜中的一个中。另一个目镜具有眼镜或镜片1001，其可W透明W允许用户看到反应期 间的叶片100。优选地，像机1004安装至护目镜1000或与其集成，然而，平视显示化UD)装置 可W不包括集成像机。在运种情况下，在不脱离本发明的范围的情况下，可使用连接至处理 器的另一图像拍摄装置来拍摄反应的图像，W供处理器分析。
[0057] 在另选实施方式中，显示装置1002被镜片1010'取代，镜片1010'可接收来自安装 至护目镜1000的眼镜框(其太阳穴部位1030)并联接至处理器1006的投影装置1050的投影 图像。
[0058] 另选地，图11例示了具有可与诊断叶片100-起使用W获取结果的像机的另一电 子装置。具有像机1102和显示装置1106的智能电话或平板计算机1100可用于获取来自诊断 叶片100的结果。显示装置1106可提供分屏，其中测试叶片显示区1120用于显示测试叶片 100并且用户界面显示区1122用于向用户显示指令和结果。智能电话或平板计算机1100还 包括处理器1104和用于存储供该处理器执行的指令的存储器1105。所述指令可W是在UI显 示区1122中提供用户界面并且执行在此描述的算法和方法W获取结果的软件。
[0059] 下面，对图2进行说明。对于具有平视显示器的眼镜或护目镜来说，呈献给用户的 视野200的左侧部分201是在此参照图1描述的测试叶片100。在视野200的右侧202中，借助 于投影或显示装置的小型屏幕显示根据叶片100的测试垫110计算的信息220。本领域技术 人员应当认识到，左侧和右侧视野可W互换。
[0060] 响应于因叶片100的CTP 110中的试剂的化学反应而造成的颜色变化，可W按照在 Bu巧'397中描述的方法来计算信息220,其通过引用并入于此。可W在小型显示屏上向用户 显示指令221(用户界面210的一部分），W通过用于从诊断仪器叶片100的测试垫110获取信 息的协议或过程来引导他/她。指令221可W向用户指示，测试叶片100未暴露于生物样本。 指令221还可W指示用户暴露测试叶片的CTP，诸如通过将叶片浸入生物样本中，并且启动 与电子装置关联的计时器。
[0061] 图3例示了数据可能呈现在增强现实装置中时对该数据的实时解释。该增强现实 装置可W显示叶片100的图像，旁边是附加信息。在视野的左侧，用户看到叶片100和随着时 间演变的CTP化学反应颜色。在视野的右侧，可W向用户呈现有关用户正进行的医学分析的 有关信息。例如，增强现实信息可W呈现照度测量(或发光度测量)330和自浸溃叶片起的经 过时间331。另外，增强现实装置可W向用户提供指令332, W观察可在CTP处发生的较快速 的化学反应(诸如针对肌酢、微量白蛋白、胆红素及葡萄糖）中的颜色变化。实时解释将焦点 集中在较快速的化学反应，使得用户能够跟随快速反应。
[0062] 图4示出了第一结果解释的概述。当方法到达用于结果解释的第一时间线时，示出 了初始结果表。图4在视野左侧示出了叶片。视野右侧增加了增强信息，诸如照度测量(或发 光度测量)400和自将叶片浸到试剂中起的经过时间441。表442例示了例如在Ξ十秒钟时的 第一结果。运些结果是针对快速反应的结果。可W生成针对所有化学反应的类似结果，由此 引导用户理解CTP的颜色识别过程。
[0063] 可W生成其它视觉线索并向用户显示。例如，可W将视觉线索提供给用户，使得 他/她可获得对CTP处的化学反应的总体进展的测量W及基于颜色变换速度的运些反应的 梯度的测量。
[0064] 下面，参照图5，示出了经过足够时间之后的测试叶片100，其中，所有反应都在CTP 上完成。表示医学分析结果的表500通过小型屏幕显示装置在右侧视场中提供。运些结果允 许用户理解该过程，并且容易与医疗支持队伍共享结果。
[0065] 单独分析物反应的精度
[0066] 下面，参照图6A，WRGB空间中的红色(R)、绿色(G)及蓝色(B巧由示出了针对示例性 分析物的颜色校准曲线610的Ξ维图形。用于获取来自叶片100的结果的当前装置（如在 Burg'397中描述的那些)在将试剂条浸入尿中之后的大约六十(60)秒钟拍摄试剂颜色垫的 单个快照。同样，大约六十秒钟的测量精度根据沿着RGB空间中的单个测量点602与分析物 的颜色校准曲线上的滴定点622之间的投影615的距离而给出。使用按六十秒钟的单个时间 点处的试剂颜色垫的颜色的单个快照可导致浓度的模糊确定，特别是如果环境未完全受 控，如在希望提供私人家中测试时。
[0067] 图6B例示了可随着在单个时间点的单个快照而出现的模糊性。在图6A中，所得分 析物的被读取的滴定点622根据投影615、分析颜色校准曲线610与测量点602之间的最短路 径来确定。假定颜色校准曲线中的单个测量和较小曲率，运是一种公平的近似。运些方法证 明在大部分情况下工作良好。然而，对于沿着具有凹曲度的校准曲线(例如，校准曲线的一 部分)的轨迹的情况，所得的分析物滴定/浓度可W是不确定的。
[0068] 校准曲线中的凹曲度可W潜在地提供与最近点相对应的几个解决方案。运样一种 完全有据可查的不确定例子是高浓度水平的葡萄糖。葡萄糖校准曲线的高浓度水平部分 (例如，每分升(deciliter)五百(500)毫克W上(mg/dl))绕成一段楠圆形或环形。
[0069] 图6B例示了葡萄糖超过五百（500)mg/dl时葡萄糖浓度的正确确定的难度。在图6B 中，葡萄糖颜色校准曲线665在其末端附近形成了类似于楠圆的一部分的环形轨迹。因此， 如果假设的测量点666靠近曲线665的末端的楠圆焦点，则测量点666对该环形中的多个点 662A-66^粗略等距。从测量点666至沿着校准曲线665的点662A-66^的轨迹669A-669B的 距离大致相似。因此，点662A-662B中的任一个都可W被选择为最接近测量点666,并且提供 不同水平的葡萄糖浓度。由此，在单个时间点使用单个测量点666因此可W提供不确定或不 可靠的测量。公知的是，市场上的现货（over-the-counter(0TC))消费设备无法报告曲线 665的楠圆焦点附近区域中的足够或可靠值。在此描述的方法可W提供更可靠的值。
[0070] 时间维度
[0071] 评估化学反应的另一方法将力学和时间考虑在内。下面的方程(1)、（2)和(3)提供 了经过一段时间的分析物反应的化学轨迹。图7A示出了经过一段时间（从时间to至tn)第N分 析物反应的化学轨迹770N的示意性表述。
[0072]在时间to,将蛋白质试剂垫浸入具有浓度X[Conc X]的分析物的生物样本中达几 秒钟。该试剂垫(测试垫）的颜色在时间to被测量，并且在测量点771被报告到RGB空间中。所 述垫的试剂与生物样本中的分析物之间的化学反应根据其通过方程（1)、（2)和(3)所述的 动力学继续朝向渐近值。最后，颜色在最终测量时间time tn稳定，标记测试垫的试剂与生 物样本中的分析物之间的化学反应结束。该最终测量在图7A所示图形中用测量点772绘出。 测量点772是试剂在最终测量时间处的动力反应与颜色校准曲线750N之间的交点。颜色校 准曲线750N可W由测试垫的制造商针对测试叶片中的指定分析物提供。颜色校准曲线750N 表示在指定时间tn，与各种浓度水平的分析物相关联的测试垫颜色。因此，颜色校准曲线 750N在此还可W被称为颜色-质量校准曲线。测量点771-772之间的轨迹770表示针对生物 样本中的浓度X的指定分析物，经过一段时间（从时间to至时间tn)，测试垫的颜色变化或演 变。因此，轨迹770在此还可W被称为颜色演变轨迹。
[007引反应速率的形式定义 [0074]考虑典型的化学反应：
[00 巧]aA+bB 一 pP+qQ
[0076] 其中，小写字母(a、b、p及q)表示化学计量系数，而大写字母表示反应物(A和B)和 生成物(P和Q)。
[0077] 根据国际理论与应用化学联合会（IUPAC)的金书定义，在没有积聚反应中间体的 情况下，等容条件下发生在封闭系统中的化学反应的反应速率r被方程1限定为：
[007引
[0079] 其中，[X]表示物质X的浓度。反应的速率不同于生成物P的浓度增加速率乘W恒定 因子(其化学计量数的倒数），而且针对反应物A，减去化学计量数的倒数。反应速率通常具 有每秒钟每升摩尔的单位(mol/Ls)。
[0080] 该速率方程或速率定律是在化学动力学中使用的数学表达式，W将反应的速率与 各个反应物的浓度联系起来。方程2例示了该速率方程：
[0081 ] r = k(T)[A]n[B]m 方程 2
[0082] 在运些方程中，k(T)是反应速率系数或速率常数。其包括除明确地加 W考虑的浓 度W外影响反应速率的所有参数。在影响反应速率的所有参数中，溫度通常是所要考虑的 最重要的参数，并且通过Arrhenius方程来解释。
[0083] 各个反应速率系数k都具有溫度依存性，其通常通过如下方程3中的Arrhenius方 程给出：
[0084]
[0085] 方程3中的指数的分子Ea是活化能，而分母R是气体常数。因为在溫度T，分子具有 根据波尔兹曼(Boltzmann)分布给出的能量，所W可W预期分子碰撞(具有大于活化能Ea的 能量）的数量与
或比例。方程3中的因子A是按碰撞/秒表达的碰撞频度因子。碰撞 频度A和活化能Ea的值取决于反应。可W使用描述不跟遵循该模式的其它速率常数的溫度 依存性的更复杂的方程。
[0086] 下面，参照图7B，示出了针对指定分析物和测试垫的Ξ维颜色时间演变图形。该Ξ 维颜色时间演变图形包括在时间to到tn的范围内，RGB色彩空间中的针对指定的分析物的多 个颜色校准曲线750A-750N。该Ξ维颜色时间演变图形还包括RGB色彩空间中的针对指定分 析物的每浓度多个颜色演变轨迹770A-770D。该颜色演变轨迹曲线770A-770D的图形例示了 针对不同浓度[Cone 1]到[Cone 4]的分析物的不同反应率如何与试剂测试垫的RGB彩色空 间中的随时间的颜色变化相关联。
[0087] 在给定试剂测试垫的情况下，分析物的各种浓度(例如，[Cone 1]至[Cone 4])反 映了在施加尿样本(或其它类型样本)之后紧接着的时间to处RGB空间中的唯一初始颜色点 760A-760D。各种浓度的初始唯一颜色形成了初始颜色校准曲线750A。试剂测试垫的初始唯 一颜色随时间演变，W进一步形成时间ti的颜色校准曲线750B到时间tn的颜色校准曲线 750N。在时间tn，对于不同浓度的分析物而言，该试剂测试垫已经达到了沿颜色校准曲线 750N的点772A-772D处的最终颜色。沿着颜色校准曲线750N，在测试时段期间，该反应已达 到其渐近线，并且各个测试垫的颜色已达到其在点772A-772D处的最终颜色水平。
[008引指定浓度760的时间上的颜色演变轨迹用图7B中的虚线所示的曲线或轨迹770A- 770D来表示。因此，颜色演变轨迹770A-770D被本发明的实施方式所使用，W针对指定浓度 的分析物进行颜色-时间演变的准确预测。颜色-时间演变与分析物的质量或浓度的反应率 k随着时间的演变具有一一对应关系。
[0089] 图7B表示单个试剂测试垫和分析物的颜色校准曲线750A-750N。可W形成其它试 剂测试垫和它们的相应分析物的、具有多个颜色校准曲线和颜色演变轨迹的类似Ξ维图 形。对于具有十二个测试垫的叶片100来说，例如，各个试剂测试垫的制造商都可W提供十 二组不同的颜色校准曲线图形。
[0090] 下面，参照图8,为了为指定用户获取表示分析物浓度的颜色-时间演变的曲线，在 时间ti到tn拍摄一序列图片(或视频）。各个图片都表示沿颜色-时间演变曲线的、RGB彩色空 间中的多个测量点中的一个。例如，测量具有第一浓度分析物的第一用户，并且随着时间生 成第一序列图片/视频，其具有用测量点801表示的随时间的变化颜色。测量具有第二浓度 分析物的第二用户，并且随着时间生成叶片上的测试垫的第二序列图片/视频，其具有用测 量点802表示的从时间to到tn的变化颜色。
[0091] 因为测试叶片100的大部分化学反应花费六十秒钟或更少时间，所W每秒钟六个 图像的采样速率将在时间to至时间tn之间提供Ξ百六十(360)个测量点。例如，沿颜色时间 演变曲线770B的该序列测量点801可W拟合至饱和Michaelis-Menten方程，W确定反应分 析物的浓度，如现在所讨论的。
[0092] 如果A是未知浓度的分析物，B是具有已知浓度的试剂，则AB是导致色度探针Col的 结合(binding)/活化/显露(revealing)的化学反应的结果，给出了与A的浓度成比例的颜 色，具有下面的动力学方案：
[0093]
[0094] 其中，
[0095]
[0096] 并且，Kd是最终色度反应的表观解离常数。
[0097] 可W按分析或图形方式导出分析物浓度。从分析的角度来看，色度探针[Col]从 CTP的化学规格获知。解离常数Kd例如从随着时间由测量点802所形成的颜色时间-演变曲 线870X导出。该方程中的乘积[ABCol]的值通过由拍摄颜色图像的自动测试装置(诸如经由 平视显示眼镜或智能电话/平板计算机)所进行的测试垫颜色测量来确定。在该方程中除一 个W外其余都未知的情况下，反应分析物[AB]的浓度可W根据重排方程W分析方式导出：
[009引
[0099] 实际上，借助于图形方式，利用包括多个颜色校准曲线的颜色校准图形，样本中的 反应分析物的浓度可通过颜色-时间演变轨迹(又称为时间演变轨迹)870X与颜色校准曲线 750A-750N之间随着时间的相交取得。
[0100] 随着时间的测量颜色点802的序列还可W根据多项式、二次曲线、B样条函数 (bspline)或任何其它拟合模型来近似。运样的曲线构建了与分析物垫测量的精确浓度[X] 相对应的颜色-时间演变轨迹870X。
[0101] 可W使用多个已知浓度来生成与通过分析物垫测量的生物样本中的已知浓度或 质量相对应的多个已知颜色-时间演变轨迹。图7B例如例示了针生物样本中的分析物的已 知或指定质量或浓度760的、分析物垫的多个颜色-时间演变轨迹770A-770D，包括浓度1 (Cone 1)、浓度2(Conc 2)、浓度3(Conc 3)及浓度4(Conc 4)。
[0102] 假定随着时间对测试垫颜色的假设数量的Ξ百六十次测量，分析物的浓度[X]的 精度比从单个图像获取的单个测量精确约十九倍。
[0103] 另外，计算浓度的基本原理可W通过直接确定时间tn中的最终点处的对应于浓度 [X]的颜色-时间演变轨迹870X与颜色校准曲线750N之间的数学相交来改进。该相交(或两 个轨迹之间的最接近点)对于各个浓度[X]来说是唯一的。本发明的实施方式避免了利用从 一点至该轨迹的最小距离（如图6A所示）的原理和如图6B所示并且在此描述的不确定性问 题。采用包括多个颜色校准曲线的颜色校准图形的本发明实施方式还可W聚焦于针对各个 特定化学反应垫的最佳反应时间。
[0104] 交叉引用分析物反应W进一步增加准确度
[0105] 针对指定分析物的随时间的颜色校准曲线750A-750N按指定校准溫度To和酸度P化 来确定。在使用领域，被测试的生物样本(例如，尿)可能具有不同的溫度和不同的酸度，在 此被称为测量溫度TM和测量酸度ρΗΜ。补偿不同的溫度和酸度可W导致改进的结果。
[0106] 叶片100包括在同一时间的采样时段期间同时改变颜色的多个垫。在同一时刻（同 一反应时间t)从同一生物样本同时拍摄针对具有指定颜色的各个测试垫的图片。各个测试 垫的各种数据可W按照提供分析物反应的改进准确度的方式融合在一起或交叉引用。利用 反映指定浓度[Xi ]的、针对i (例如，在一个实施方式中，i = 12)个分析物垫中的各个颜色- 时间演变轨迹770A-770D的一序列多个近似曲线，方程（1)、（2)及(3)考虑到通过使得跨分 析物垫的下列恒定参数相等来提高结果的精度：
[0107] 相同反应时间t [010引相同溫度T
[0109] 相同酸度抑
[0110] 已知的是，化学反应途径作为溫度T与酸度抑的函数而改变。那两个变量可W用作 校正输入，运两者都可W从多个分析物垫导出。
[0111] 对于反应物和反应已知的一组不同分析物垫，Qio(所述反应的溫度依存性)不同。
[0112] 不同反应的溫度依存性化0是按针对华氏十（10)度的差异归一化的两个不同溫度 的速率常数的比率，如在下面的方程中所提供的：
[0113]
[0114] 变量Τι和T2是两个不同溫度，常数ki和k2是那些相应溫度的速率常数，其中，第一 溫度低于第二溫度(。<了2)。
[0115] 在时间上的那些不同反应之后，引起一组曲线被理解为其模式可W归于常溫的方 程组。溫度上的差异按不同方式影响那些不同的化学反应速率。因此，溫度可W针对并行化 学反应导出。
[0116] 在运种情况下，反应速率还取决于酸度pH。生物样本的酸度pH可W直接从被选择 成测试酸度的叶片100的特定化学测试垫CTP读取。
[0117] 溫度可W通过两个方式来影响反应，通过对反应速率常数直接影响或者通过使最 终酶在高溫下变性。溫度对速率常数的影响通过Arrhenius方程给出：
[011 引
[0119] 其中，Ea是活化能，R是气体常数，T是绝对溫度，而A是反应化学品的碰撞因子。
[0120] 在知道溫度T的情况下，可W通过分析方式或W经验为主地解决校准与针对时间 解析轨迹770A-770D的用户测试之间的溫度差异问题。
[0121] 在知道酸度抑的情况下，反应溶液中的质子活动可W影响将并行获取的所有其它 反应。如果需要质子用于化学反应或结合，则增加质子浓度将加速化学反应。如果质子通过 化学反应生成，则将出现相反的效果-增加质子浓度将使得化学反应减速。
[0122] 酸度pH值可W直接从其自身的化学测试垫(CTP)确定。在知道酸度值的情况下，酸 度抑对非抑相关反应的影响可分析方式导出，或者利用合适的校准曲线W图形方式解 决。
[0123] 在图8中，轨迹870X从通过生物样本与针对指定用户的分析物之间的化学反应所 生成的随着时间的测量颜色值802来确定。轨迹870X是与被更精确地测量分析物垫的浓度 [X]相对应的颜色-时间演变轨迹的近似曲线。
[0124] 图8中的轨迹或曲线750N是最终颜色校准曲线，表示在生物样本与分析物之间的 化学反应结束时，所有浓度的同一分析物在最终时间tn的RGB颜色。校准曲线750A-750N的 轨迹由制造商利用时间to的已知初始参数(如校准溫度To)和在叶片100的测试垫的校准时 段期间的校准样本的校准酸度P化建立。
[0125] 测试叶片及其测试垫可不具有和在形成校准曲线时使用的最终测量反应时间相 同的最终测量反应时间。浓度X的反应时间将稍微不同于校准浓度[Cone 1]到[Cone 4]的 反应时间。而且，测量时间和校准时间还可W稍微不同步。例如，最终测量时间可W是58秒 钟，而最终校准时间是60秒钟。希望通过调节最终校准曲线750N来补偿反应时间和同步方 面的变化。另选地，测量样本可W在时间上移位或者被内插，W形成轨迹870XW在飞行中 (on the fly)自发地与校准曲线的时间帖相交。
[01%] 校准曲线750A-750N分别针对特定时间to到tn。初始校准时间to表示用于测试垫刚 刚暴露于生物样本(如尿)之后测量测试垫的初始颜色的校准时间点。校准曲线750A是通过 利用具有不同已知浓度的多个生物样本并且在同一校准时间to测量试剂测试垫的颜色来 确定的。校准时间ti表示在将测试垫暴露于所述多个不同已知浓度的生物样本之后测量该 测试垫的颜色的下一时间点。最终校准时间tn表示在将测试垫暴露于所述多个不同已知浓 度的生物样本之后测量该测试垫的颜色的最后时间点。
[0127]而且，分析物的更准确的测得浓度可W通过针对测量的溫度TM与校准溫度To之间 的差异W及测量的酸度ρΗΜ与校准酸度P化之间的差异补偿最终校准曲线750N来确定。
[01%]在图9中，最终校准曲线750Ν可W针对测量的酸度阳Μ与校准酸度Ρ册之间的差异 来调节，W形成酸度校正校准曲线。叶片上的特定化学测试垫(CTP)可用于确定生物样本中 的测量的酸度阳Μ，并由此可称为校准测试垫。校准曲线750Α-750Ν由制造商利用酸度的已 知初始参数(叶片100的测试垫的校准时段期间的校准样本的校准酸度Ρ化)建立。
[0129] 最终校准曲线750Ν还可W或另选地被调节W校正测量的溫度ΤΜ与校准溫度To之 间的差异。测量的溫度TM(测量时的环境溫度)从一个或更多个测试垫或者从可具有环境溫 度传感器的计算机或眼镜导出。校准曲线750A-750N由制造商利用溫度的已知初始参数(叶 片100的测试垫的校准时段期间的校准样本的校准溫度To)建立。
[0130] 在图9中，示出了完全校正的校准曲线920。该完全校正的校准曲线920表示针对校 准与测量/实验条件(包括测量溫度TM、和/或与被用于收集形成轨迹870X的点802的实验条 件相对应的测量的酸度ρΗΜ)之间的差异而校正的校准曲线750N。
[0131] 在不校正或调节的情况下，未调节的交点950U形成在测量的轨迹870Χ与颜色校准 曲线750Ν之间的相交处。在对时间、溫度W及酸度pH校正的情况下，该方法在准确度方面增 益，因为该方法将测量的轨迹870X与校正颜色校准曲线920之间的相交调节至校正或调节 的相交点950A。该校正或调节的相交点950A是用于获取分析物的滴定或浓度的更可靠的数 据点。
[0132] 缉逆
[0133] ^软件实现时，本发明实施方式的部件基本上是由处理器(例如，图10B中的处 理器1006或图11中的处理器1104)执行W执行必需任务的代码段或指令。程序或代码段可 W存储在处理器可读介质中。"处理器可读介质"可包括可存储信息的任何介质（例如，图 10B中的存储器1008或图11中的存储器1105)。处理器可读介质的示例包括：电子电路、半导 体存储器装置、只读存储器(ROM)、闪速存储器、可擦除可编程只读存储器化PROM)、软盘、 CD-ROM、光盘、硬盘、光纤介质、射频(RF)链路等。程序或代码段可通过传输介质或通信链 路，利用在载波中具体实施的计算机数据信号，从另一存储装置下载。计算机数据信号可W 包括可通过诸如电子网络信道、光纤、空气、电磁、RF链路等传输介质传播的任何信号。代码 段可经由诸如因特网、内联网等计算机网络下载。
[0134]虽然已经对特定示例性实施方式进行了描述并且在附图中进行了示出，但要明白 的是，因为本领域普通技术人员可W想到各种其它变型例，所W运种实施方式仅是例示性 的，而非针对本宽泛发明的限制，并且本发明的实施方式不限于所示和描述的具体构造和 排布结构。例如，在此示出并描述的实施方式描述了用于尿的尿分析的试剂测试垫的分析 物。本发明的实施方式可W随着用于血液分析的试剂测试垫的分析物起作用并执行。因此， 本发明的实施方式不应被视为受限于运些例示的实施方式，而是根据下面的权利要求书来 解释。
【主权项】
1. 一种方法，该方法包括： 将生物样本施加至测试叶片的多个测试垫； 当所述多个测试垫的不同试剂对所述生物样本起反应时，拍摄所述测试叶片的所述多 个测试垫在多个时段期间的图像； 对随着时间拍摄的图像中的各个图像中的所述多个测试垫的各个颜色进行量化； 确定所述多个测试垫中的各个测试垫的随着时间的颜色轨迹； 将所述颜色轨迹与校准曲线进行比较，以确定所述多个测试垫中的一个或更多个测试 垫的分析物浓度；以及 响应于所述比较，向用户显示所述分析物浓度的结果。2. 根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括： 确定所述生物样本与测试垫之间的化学反应的温度和酸度(pH)。3. 根据权利要求2所述的方法，所述方法还包括： 在确定所述颜色轨迹之前，校正所述校准曲线以考虑反应时间、温度以及酸度(pH)中 的一个或更多个的影响。4. 根据权利要求1所述的方法，其中， 所述生物样本是尿或血。5. -种利用测试叶片对生物样本进行自动测试诊断的装置，该装置包括： 个人计算装置，该个人计算装置包括： 像机，该像机用于拍摄测试叶片的多个测试垫的随时间的多个图像； 处理器，该处理器联接至所述像机，所述处理器用于 分析各个测试垫的随时间的颜色； 确定各个测试垫随着时间的颜色轨迹； 将各个测试垫的所述颜色轨迹与各个测试垫的关联的颜色校准曲线进行比较，以确定 生物样本中的分析物浓度；以及 显示装置，该显示装置联接至所述处理器，所述显示装置响应于所述比较向用户显示 所述分析物浓度的结果。6. 根据权利要求5所述的装置，其中， 所述个人计算装置是头戴式装置。7. 根据权利要求6所述的装置，其中， 所述头戴式装置包括平视显示器、隐形眼镜、矫正镜片以及单片眼镜中的一种。8. 根据权利要求5所述的装置，其中，所述个人计算装置包括： 眼镜架；以及 小型视频显示装置，该小型视频显示装置联接至所述眼镜架； 其中，所述像机是联接至所述眼镜架的小型像机。9. 根据权利要求5所述的装置，其中，所述个人计算装置包括： 具有左侧镜片和右侧镜片的眼镜架；以及 联接至所述眼镜架的小型视频投影仪，该小型视频投影仪将显示投影在所述左侧镜片 或者所述右侧镜片上，以向所述用户显示所述分析物浓度的所述结果， 其中，所述像机是联接至所述眼镜架的小型像机。10. -种方法，该方法包括： (a) 在预定温度向测试垫施加具有预定酸度的生物样本中的已知浓度的分析物； (b) 在所述测试垫对所述生物样本起反应时，拍摄所述测试垫在多个时间点的颜色图 像； (c) 对所述多个时间点中的各个时间点的各个拍摄的颜色图像中的所述测试垫的颜色 进行量化； 针对用于一个或更多个测试垫的多个生物样本中的多个不同浓度的所述分析物重复 步骤(a)到(c);以及 沿着在色图的颜色空间坐标的三个维度中的曲线，标绘所述多个浓度的分析物的各个 相应时间点的量化的颜色，以形成分别与所述多个时间点相关联的多个颜色校准曲线。11. 根据权利要求10所述的方法，所述方法还包括： (d) 在已知温度向测试垫施加具有已知酸度的生物样本中的已知浓度的分析物； (e) 在所述测试垫对所述生物样本中的所述已知浓度的分析物起反应时，拍摄所述测 试垫在已知时段的颜色图像； (f) 对各个已知时段的各个拍摄的颜色图像中的所述测试垫的颜色进行量化；以及 (g) 在所述色图中随着时间标绘所述测试垫的多个量化的颜色。12. 根据权利要求11所述的方法，所述方法还包括： 在所述色图中的所述测试垫的各个量化的颜色之间插值，以形成与所述已知浓度的分 析物相关联的颜色演变轨迹，所述颜色演变轨迹与所述多个颜色校正曲线相交。13. 根据权利要求12所述的方法，所述方法还包括： 向第二测试垫施加具有未知浓度的分析物的第二生物样本； 在所述测试垫对所述第二生物样本中的所述未知浓度的分析物起反应时，在多个测量 时间点拍摄所述测试垫的颜色图像； 对从第一测量时间点至最后测量时间点的各个测量时间点的各个拍摄的颜色图像中 的所述测试垫的各个颜色进行量化；以及 响应于所述测试垫在一个或更多个测量时间点的一个或更多个量化的颜色，确定所述 第二生物样本中的分析物的浓度。14. 根据权利要求10所述的方法，其中， 所述颜色空间坐标是红-绿-蓝颜色空间中的红色、绿色及蓝色。15. -种方法，该方法包括： 向测试垫施加具有未知浓度的分析物的生物样本； 在所述测试垫对所述生物样本中的所述未知浓度的分析物起反应时，在多个测量时间 点拍摄所述测试垫的颜色图像； 对从第一测量时间点至最后测量时间点的各个测量时间点的各个拍摄的颜色图像中 的所述测试垫的各个颜色进行量化；以及 响应于所述测试垫在一个或更多个测量时间点的一个或更多个量化的颜色，确定测量 的生物样本中的分析物的浓度。16. 根据权利要求15所述的方法，其中， 确定所述生物样本中的所述分析物的浓度包括:确定颜色演变轨迹与最终颜色校准曲 线之间的交点。17. 根据权利要求15所述的方法，其中， 确定所述生物样本中的所述分析物的浓度包括： 在色图中标绘所述测试垫在多个测量时间点的多个量化的颜色。18. 根据权利要求15所述的方法，所述方法还包括： 确定与所述生物样本相关联的测量的酸度和测量的温度； 校正所述生物样本的测量的酸度和与所述生物样本相关联的测量的温度与一个或更 多个校准样本的校准酸度和与所述一个或更多个校准样本相关联的校准温度之间在酸度 和温度方面的差异。19. 根据权利要求18所述的方法，其中， 所述差异通过形成经过调节的最终颜色校准曲线来校正。20. 根据权利要求15所述的方法，其中， 通过寻找和所测量的生物样本中的分析物的浓度相关联的颜色演变轨迹与多个颜色 校准曲线的一个或更多个交点来确定所测量的生物样本中的所述分析物的浓度。21. 根据权利要求15所述的方法，其中， 所述生物样本是尿或血。
【文档编号】G01N21/80GK106068449SQ201580011723
【公开日】2016年11月2日
【申请日】2015年3月5日 公开号201580011723.4, CN 106068449 A, CN 106068449A, CN 201580011723, CN-A-106068449, CN106068449 A, CN106068449A, CN201580011723, CN201580011723.4, PCT/2015/19076, PCT/US/15/019076, PCT/US/15/19076, PCT/US/2015/019076, PCT/US/2015/19076, PCT/US15/019076, PCT/US15/19076, PCT/US15019076, PCT/US1519076, PCT/US2015/019076, PCT/US2015/19076, PCT/US2015019076, PCT/US201519076
【发明人】B·伯格, M·济济, W·德布劳沃
【申请人】思勘度股份有限公司