用于药物代谢动力学建模的自动输入函数估计的制作方法

专利名称：用于药物代谢动力学建模的自动输入函数估计的制作方法
专利说明用于药物代谢动力学建模的自动输入函数估计 本发明致力于提供一种用于药物代谢动力学建模的自动输入函数估计系统、装置和方法，并且提供一种具有动力学建模的动态过程，该药物代谢动力学建模使工作流程简单化，并且减少了手工交互的量。
为了避免侵入性动脉血采样，非侵入性输入估计是一个感兴趣的重要主题，并且已经研究了各种方法。
参考组织模型依靠存在没有配体的特异性结合的参考组织。在参考组织模型中，放射性配体在感兴趣组织中吸收的时间过程根据其在参考组织中的吸收来表示，假设在这两种组织中的非特异性结合的水平是相同的。它们通常用于神经学上的应用。但是，它们依靠非特异性结合假设，并且被报告在准确性方面有损失，且其偏差增大，也不是对于所有放射性示踪剂都有效。
总体均值方法目的在于在第一步骤中估计整个总体的均值参数值以及其概率分布。然后，这在第二步骤中用于定义用于各个参数的贝叶斯估计的先验分布。这不仅对于输入函数估计适用，而且对于模型参数估计也适用。这已经用于具有复杂新陈代谢的示踪剂(tracer)，其含有血液腔，在那里血液输入函数是一种腔活动度(activity)。
盲识别完全避免了血液输入的直接知识。但是，必须定义具有相同输入和不同动力学表现的至少三个区域，以便解决盲估计问题，并且输入函数仅被不明显地表示。
本发明的系统、装置和方法提供了一种起作用的和高效的自动方法，来从函数表示集合估计输入函数。这些表示可以根据项的形式和数量而不同。典型的函数表示是加权指数和。
其中，N是项数，而t是以秒为单位的时间。3N+1个参数是τ，Ai，Bi，Ci，i＝1，……，N。τ是时间标准化参数(在大多数情况下，其将被用作常数)。Ai是活动度权数，Bi是无量纲指数，Ci是标准化的无量纲时间常数。一些参数可以被预先定义。例如，关于计算效率，小整数值的Bi是有利的。
本发明的自动估计过程的方法的优选实施例如下 1.建立/定义M个输入函数的集合C＝{cp，1(t)，cp，2(t)，...，cp，M(t)}，该M个输入函数在函数形式或预先定义的参数和自由参数的数量上不同。可以选择M以覆盖预先定义的参数值和项数N的所有期望组合。
2.估计在ROI平均数据上的集合中的所有输入函数的(自由)参数。
其中NROI是ROI中体素的数量。测量值以4D数据集d(t，x，y，z)，t＝1，……，T的形式表示活动度在时间(t)和空间(x，y，z)上的分布。可以用任何非线性优化过程(例如，Levenberg-Marquardt)执行参数估计，该非线性优化过程对于来自集合的所有输入函数cp，j(t)分别求解 j＝1，...，M(3)。
ρ(t)是允许更加强调一些数据部分(例如，对所测量数据的置信信息)的加权函数。在非线性优化中，初始的参数值常常起重要作用，并且必须被首先处理。对于以上示出的输入函数类，获得合理的初始值的优选方法在以下的实现实例中示出。
3.利用拟合优度准则从所有估计的输入函数中计算“最优的”输入函数。
cp，opt(t)＝F(C)(4) 该拟合优度(GOF)准则关于建模动作(effort)(参数np的数量)评估拟合误差χ2。
GOF＝f(χ2，np)， 拟合优度准则的实例是Akaike信息准则(AIC)，如上，或者是贝叶斯信息准则(BIC)，见例如The Annals of Statistics，卷6，No.2，461-464，1978中的Schwarz，G的Estimating the Dimension of a Model。
最优输入函数可以计算为加权和权数wj由GOF准则确定。优选通过以下权数来实现最佳拟合输入函数的选择
本发明的系统、装置和方法提供了解析输入函数的高效拟合，具有如下优点 减少了在初始值定义中对手工交互(和常常必需的调谐)的需要； 可以并行拟合类型不同和参数数量不同的输入函数的整个集合，选择“最优的”一个进一步处理，从而减少了根据直觉和/或专家知识艰难选择特定函数表示的需要； 可以使用根据全解析问题公式(full analytical problem formulation)的动力学参数估计的高效形式体系；和 输入函数还以清楚的方式表示，其可用于过程检验和结果返回跟踪(如果需要)。


图1示出了本发明优选实施例的流程图； 图2示出了根据当前发明修改的分析装置； 图3示出了并入了图2的分析装置的分析系统。
本领域普通技术人员应该理解，以下描述出于说明的目的，而不是为了限制本发明。本领域技术人员应当理解存在在本发明的精神下和随附权利要求范围内的许多变型。已知的函数和操作的不需要的细节可以从当前描述中忽略，以便不使本发明模糊。
本发明的优选实施例提供了解析输入函数的高效拟合，具有如下优点 减少了在初始值定义中对手工交互(和常常必需的调谐)的需要； 可以并行拟合类型不同和参数数量不同的输入函数的整个集合，选择“最优的”一个进一步处理，从而减少了根据直觉和/或专家知识艰难选择特定函数表示的需要； 可以使用根据全解析问题公式的动力学参数估计的高效形式体系；和 输入函数还以清楚的方式表示，其可用于过程检验和结果返回跟踪(如果需要)。
1.集合定义 在步骤101，定义指数Bi为常数(合理值为小的基数，如0，1，2，3)，并且随着该集合的条目而改变它们。这减少了自由参数的数量，保持了所选值给出的计算优点，并且使初始参数值的计算更易处理。
在步骤102，定义多项式加权指数输入函数的集合，例如，函数 cp，6(t)＝...(12) 2.(自由)参数估计 为了开始参数估计，必须确定参数的初始值。由于这些初始值强烈地影响非线性拟合的最终结果，这些参数必须小心地选择。如下从所测的数据获得这些初始值。假设输入函数具有应当被函数形式的第一项建模的峰值。即，在步骤103，确定感兴趣区域(ROI)和其中的峰值。然后，其他项描述剩余的部分(尾部)。从ROI平均数据，基于如下在步骤104将用于初始参数计算的峰值位置(方程(13)-(14))提取参考点的集合 令 τ＝时间标准化参数(在大多数情况下，其为常数) T＝时间样本的数量 N＝在输入函数中的项数 那么，第一点是使用方程(13)-(14)获得的最大值或峰值 tmax，1＝arg max y(t) (13) ymax，1＝y(tmax，1) (14) tmax，j＝tmax，j-1+(T-tmax，1)/N，j＝2，...，N(15) ymax，j＝y(tmax，j)，j＝2，..，N (16) 并且，对于j＝2，……，N的尾部的剩余点使用方程(15)-(16)获得。在步骤105，利用这些假设和预先定义的Bi值，从(使用)的参考点以及以下方程计算初始参数值。
i＝2，...，N(17) i＝2，...，N(18) 3.“最优的”输入函数计算 在步骤106，从所估计的输入函数的集合{cp，1(t)，...，cp，M(t)}，选择使贝叶斯信息准则(BIC) j＝1，...，M(19) 最小化的最好的一个，nj是模型的自由参数的数量，T是用于估计参数的样本(数据点)的数量。
参考图3，本发明的装置和方法适用于所有的图像分析产品301，其基于动态采集过程将药物代谢动力学建模用于增强分析。该分析装置200或仅仅分析软件202可以与成像产品301打包成为300。
参考图2，分析装置200可以作为独立的自动估计过程模块200来销售。该模块包括初始值定义部件203，在替换实施例中，其在由初始值定义部件201定义初始值过程中提供手工交互。这些初始值被输入到提供诸如方程(7)-(12)中的那些的函数的集合的输入函数集合定义部件204。优选地使用上述步骤2和方程(13)-(18)，(自由)动力学参数估计部件205使用函数的集合来估计该集合的参数。最终，由最优输入函数计算部件206优选地使用上述步骤3和方程(19)计算“最优的”一个输入函数。输入值，定义的值和计算的值都与所得到的“最优的”BIC一起保留在数据库207中，用于至少进一步的分析和之后与其他这种分析对比。
虽然已经说明和描述了本发明的优选实施例，本领域技术人员应该理解，在此描述的系统和装置体系结构和方法是说明性的，可以进行各种变化和修改，以及对其元件进行等同替代，而不脱离本发明的范围。另外，可以进行很多修改以使本发明的教导适用于特定的仪器，而不脱离本发明的中心范围。因此，本发明不限于所公开的用于执行本发明的最佳模式的特定实施例，而是本发明包括在随附权利要求范围内的所有实施例。
权利要求
1.一种用于在药物代谢动力学建模中估计输入函数的方法，包括如下步骤
建立多个输入函数cp，j(t)(101)的集合C，每个输入函数具有给定类型，并且每个输入函数具有至少一个参数；
对于每个至少一个参数(104)估计相应的值；
通过将每个至少一个参数设置为所述相应估计值来确定估计集合；以及
利用预先确定的拟合优度(GOF)准则cp，opt(t)＝F(C)，根据输入函数的所述估计集合计算最优的输入函数(106)。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述计算步骤计算加权和
其中，由所述GOF准则确定的所述权数wj为
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述预先确定的拟合优度准则从由Akaike信息准则(AIC)和贝叶斯信息准则(BIC)组成的组中选择(106)。
4.如权利要求1所述的方法，其中，建立为M个输入函数的C＝{cp，1(t)，cp，2(t)，...，cp，M(t)}且具有给定类型的大小为M的集合是加权指数和，其中，M覆盖了预先定义的参数值和项数N的所有期望组合
其中，N是所述输入函数中项数，t是时间，3N+1个参数是
τ＝预先确定的时间标准化参数
Ai＝活动度权数
Bi＝预先定义的无量纲指数
Ci＝标准化的无量纲时间常数。
5.如权利要求4所述的方法，其中，多项式加权指数输入函数的集合C是
cp，6(t)＝...。
6.如权利要求4所述的方法，其中，Bi被预先定义为在0和5之间的整数值。
7.如权利要求6所述的方法，还包括如下步骤
从具有多个值的测量值数据集中选择感兴趣区域(ROI)；
将NROI设置为等于所述ROI中的所述测量值数据集中的体素的数量；
并且其中，所述估计步骤还包括利用非线性优化过程
j＝1，...，M
对于所述集合C中的所有输入函数分别求解的步骤，
其中，在所述ROI平均数据上
所述测量值以4D数据集d(t，x，y，z)，t＝1，……，T的形式表示时间和空间上的所述活动度分布。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述估计步骤还包括首先从所述测量值数据集中确定所述至少一个参数的初始值的步骤。
9.如权利要求8所述的方法，其中，首先确定初始值的步骤还包括如下步骤
对于所述至少一个输入函数中的每个输入函数
假设所述输入函数在所述ROI中具有利用所述输入函数的第一项如下建模的峰值，
tmax，1＝arg max y(t)
ymax，1＝y(tmax，1)
并且假设所述输入函数的所有其他项如下描述所述剩余部分或尾部，
tmax，j＝tmax，j-1+(T-tmax，1)/N，j＝2，...，N
ymax，j＝y(tmax，j)，j＝2，...，N
使用前述方程基于峰值提取参考点的集合，
根据(使用)所提取的参考点的集合和如下方程计算初始参数值
i＝2，...，N
i＝2，...，N。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述非线性优化过程从由Levenberg-Marquardt，单纯形优化法，共轭梯度法和模拟退火法组成的组中选择。
11.如权利要求10所述的方法，其中，Bi被预先定义为在0和5之间包含0和5的整数值。
12.如权利要求10所述的方法，其中，所述预先确定的拟合优度准则从由Akaike信息准则(AIC)和贝叶斯信息准则(BIC)组成的组中选择。
13.如权利要求12所述的方法，其中，Bi被预先定义为在0和5之间包含0和5的整数值。
14.如权利要求12所述的方法，其中，所述BIC是
j＝1，...，M
其中
nj＝自由参数的数量
χj2＝拟合误差
T＝时间样本的数量。
15.如权利要求14所述的方法，其中，Bi被预先定义为在0和5之间包含0和5的整数值。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述计算步骤计算加权和
其中，由所述GOF准则确定的所述权数wj为
17.一种用于在药物代谢动力学建模中估计输入函数的装置(202)，包括
用于定义无量纲指数Bi的集合的初始值定义部件(203)；
手工交互部件(201)，连接至输入值定义部件，以使用户指导对所述无量纲指数Bi的集合的定义；
输入函数集合部件，用于建立多个输入函数cp，j(t)的集合，具有给定类型的每个输入函数应用所定义的相应Bi，并且每个输入函数具有至少一个参数；
自由动力学参数估计部件(205)，用于估计所建立的集合中每个输入函数的所述至少一个参数，并且由此根据所建立的集合确定估计的集合C；以及
最优输入函数计算部件，用于利用预先确定的拟合优度(GOF)准则cp，opt(t)＝F(C)，根据所述至少一个估计的输入函数计算“最优的”输入函数。
18.如权利要求17所述的装置(202)，其中，建立为M个输入函数的C＝{cp，1(t)，cp，2(t)，...，cp，M(t)}且具有给定类型的大小为M的集合是加权指数和，其中，M覆盖了预先定义的参数值和项数N的所有期望组合
其中，N是所述输入函数中的项数，t是时间，3N+1个参数是
τ＝预先确定的时间标准化参数
Ai＝活动度权数
Bi＝预先定义的无量纲指数
Ci＝标准化的无量纲时间常数。
19.如权利要求18所述的装置(202)，其中，Bi被预先定义为在0和5之间包含0和5的整数值。
20.如权利要求19所述的装置(202)，其中，多项式加权指数输入函数的集合C是
cp，6(t)＝...。
21.如权利要求20所述的装置(202)，其中，
并且由所述GOF准则确定的所述权数wj为
22.如权利要求21所述的装置(202)，其中，所述预先确定的拟合优度准则从由Akaike信息准则(AIC)和贝叶斯信息准则(BIC)组成的组中选择。
23.如权利要求22所述的装置(202)，其中，所述BIC是
j＝1，...，M
其中
nj＝自由参数的数量
χj2＝拟合误差
T＝时间样本的数量。
24.一种用于在药物代谢动力学建模中估计输入函数的装置(200)，包括配置为执行权利要求16所述的方法的自动估计过程模块。
25.一种用于药物代谢动力学建模的系统(300)，包括图像分析产品(301)，其基于动态采集过程将药物代谢动力学建模(200-207)用于增强分析，所述动态采集过程进一步配置为执行权利要求16所述的方法，以估计输入函数(205)且向所述药物代谢动力学建模提供所述输入函数。
26.一种用于药物代谢动力学建模的系统(300)，包括
使用药物代谢动力学模型的图像分析部件(301)；
装置(202)，其根据权利要求17配置，并且连接到所述图像分析部件(301)，用于所述药物代谢动力学模型的输入函数估计。
全文摘要
本发明的系统(200)、装置(300)和方法(100)提供了一种对药物代谢动力学建模的(输入)估计问题进行求解的解析方法其从一系列示踪剂(放射性标记成像制剂)活动度测量值(例如通过正电子发射x射线断层摄影术)，估计动力学模型的参数。由于该模型描述了生物过程，其参数具有直接的机能上的解释(例如，对于示踪剂FMISO为组织缺氧)。该测量值以4D数据集d(t，x，y，z)，t＝1，……，T的形式表示在时间和空间上的活性分布。动力学参数估计过程(205)需要关于示踪剂输入活动度的知识。该输入活动度可以非侵入性地测量或者在预处理步骤中从数据中估计。如果该模型及其输入被解析地描述，那么可以解决估计问题。典型地，参数化的函数(通常为指数项的和)(204)被拟合为感兴趣区域(ROI)(例如动脉或左心室血池)上的平均数据，以便获得解析输入表示。该输入函数表示(函数形式)(204)和其初始参数值(205)必须在拟合过程(206)之前被选择/指定。由此，本发明减少了在动态过程的评价中的手工交互的量和操作员依赖性。
文档编号G06F19/00GK101223530SQ200680026342
公开日2008年7月16日 申请日期2006年7月11日 优先权日2005年7月21日
发明者A·菲舍尔, T·保卢斯 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司