用于确定立体定向的脑部靶标的方法

本发明属于神经外科领域，更具体涉及一种神经外科干预前的准备方法。

本发明更具体地涉及一种用于精确确定立体定向的脑部靶标的方法。

本发明可以特别涉及一种用于确定要被刺激的脑部靶标的方法，该确定步骤作为在用于深脑部刺激的电极植入之前的准备步骤。

背景技术：

确定脑部靶标在任何神经外科治疗方案(特别是在立体定向方面)中都是必不可少的。立体定向是一种神经外科技术，它利用医学成像辅助的三维识别颅内结构的方法，以根据位于脑内部的点来精确确定神经外科医生必须干预的脑部某个区域的体积和位置或病变的体积和位置。

一种干预可以是深脑部刺激(dbs)。深脑部刺激是一种非常有效的外科技术，用于缓解具有神经系统病理的患者的病情，诸如帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍、强迫症、图雷特综合征、顽固性癫痫，或者相当严重的难治性抑郁症等。

深脑部刺激包括刺激脑部深处过度活跃的结构。刺激可能会抑制或激活神经元，其目标是调整神经网络的功能。它可以减轻甚至消除症状并改善对常规治疗有抗性的患者的生活质量。

深脑部刺激通常通过将电极植入与神经核(nucleus)相对应的脑部结构中来进行，并且一般通常是灰质(神经细胞体)中的神经核的一部分。在本说明书的其余部分，术语“神经核”可以指神经核或神经核的一部分。

电极接收低强度的电流，从而将其输送到靶标神经核。

深脑部刺激靶向的大脑结构依据要治疗的病理而异：底丘脑核(stn)用于治疗帕金森病，丘脑腹侧中间核(vim)用于治疗特发性震颤，内苍白球(gpi)治疗肌张力障碍和某些类型的帕金森病。除了内苍白球，这些神经核的尺寸不超过几毫米。

该技术带来的挑战包括识别(即定义和/或定位)要刺激的核、标记(即靶向)所识别的核和使刺激电极就位。

第一个挑战涉及确认要刺激的神经核。例如，关于vim，存在多种对人类丘脑的命名法，导致对vim的确认存在分歧。与vim相比，stn的解剖学定义问题没有那么严重。然而，分歧仍然存在，比如对于应该刺激stn的哪个子部分，或者甚至是否stn之上的纤维(“未定带”)实际上并非最佳靶标。

即使解决了该确认问题，仍然存在其他挑战：定位所确认的神经核并因此使刺激电极就位。例如，虽然可以使用磁共振成像(mri)来定位用于治疗肌张力障碍的gpi核，但使用在当前立体定向实践中能够使用的mri(通常具有1.5或3特斯拉的磁场的mri)来定位stn核和vim核则要困难得多，甚至不可能定位。因此，虽然某些神经核的定位由于mri的进步而确实得到了改善——例如，系列mri的组合使得能够将stn核可视化(3dt1、t2、swi(“磁敏感加权成像”)、fgatir(“快速灰质采集反转恢复”)、flair(“液体衰减反转恢复”)系列)——但已经证明，通过mri以放射学方式可视化的stn核与刺激起作用的stn核并未精确地对应(这可以使用稍后描述的术中电生理记录技术进行测量)，其具有在个体水平上可见的超过5毫米的误差。

对于这些较不可见或不可定位的区域，基于立体定向图谱实施所谓“间接”定位技术是已知的实践。这些间接定位技术的原理是拥有笛卡尔参考系，其中包含可以通过mri容易识别的解剖学标记点，以及给出不同脑部区域(例如，不同脑核)位置的图谱，但并非所有区域都可以通过mri识别。其原理是利用所述图谱，根据全部或部分标记点，定位任何个体脑部中任意区域的位置。使用一组在标记点与图谱中的点之间的比例的函数，从而可以对任何脑部进行校准，无论其大小或解剖学特性如何。

在对脑部进行研究时，立体定向图谱的使用范围更广，远远超出dbs的应用。一个已知的实例是talairach图谱或坐标。这个参考系的中心(即坐标x＝0,y＝0,z＝0的点)是前连合在中矢状面(即与脑的内表面平行的平面也称为半球间平面)中的上缘和后缘；这一点，称为“ca”(也称为“ac”)，在mri中很容易看到。使用另一个参考点：后连合的下缘和前缘(仍在中矢状面中)；这一点，称为“cp”(也称为“pc”)在mri中也很容易看到。坐标系的三个轴定义如下：oy轴通过ca和cp并指向头骨的前方。oz轴是矢状面的轴，其垂直于oy并通过ca。它朝向头骨的顶部。最后，ox轴是通过ca的与oy和oz正交的轴；它从左至右取向。另一个实例是schaltenbrand图谱，它使得能够通过将线段(segment)[cacp]的中点(称为中连合点(mid-commissuralpoint))作为立体定向参考系的中心来简化talairach系统。点ca和点cp分别代表前连合和后连合的解剖学中心。

一旦根据要治疗的病理确认了要刺激的神经核，就可以使用可通过mri识别的标记点在所使用的图谱中对其进行定位。在深度刺激时，刺激电极应置于以这种方式间接识别的神经核中。

已知的间接定位技术的问题在于它们基于脑部的比例的假设，就像两点之间距离的可变性可以解释所有观察到的解剖学可变性，但事实并非如此。因此，这必然导致靶向不准确，这可能对深脑部刺激极为不利。

为了弥补这些定位的不准确，以确保电极正确定位在靶标中，目前的手术不会在没有电生理记录和术中临床测试的情况下进行。术中电生理记录的原理是在假定包含解剖学靶标的区域中植入平行微电极，以刺激该区域的神经元并在术中记录所述刺激的效果。这种技术可以优化电极的最终位置，从而改善靶向。虽然这种技术提高了靶向的准确性，但它却极为冗长(操作时间约为7到10小时)，并且带来感染风险，且出血风险的增大与所使用的记录微电极的数量成正比。此外，并不总是容易精确地实现电极的最终植入。最后，外科手术需要患者的参与，以便能够测试刺激的临床效果，从而优化电极的位置。因此，它必须在局部麻醉下进行，这对患者来说极为不适。

上述技术基于一种方法，包括定义要刺激的神经核，然后靶向所述神经核，然后在dbs的情况下使刺激电极就位。对获得的结果的分析可以导致刺激电极的位置和/或解剖学靶标在所使用的参考系(通常是schaltenbrand或talairach参考系)中的定位被移动。

另一种技术包括间接的方法，其包括确认深脑部刺激已成功的患者，确认电极在这些患者中的位置并将其与在mri中易于识别的参考点相关联，然后利用所述参考点将其应用于要被治疗的新患者。这种方法可以避免将要刺激的神经核的识别、靶标定位(靶向)和刺激电极在靶标中的就位这些不准确因素混合在一起。在这种情况下，参考“临床靶标”或“功能靶标”，考虑基于已起作用的临床病例来确定刺激靶标。

这种方法在caire的论文“intraoperativeimagingofdeepbrainstimulationelectrodesandproposalofanewmethodforindirectstereotacticlocationofthesubthalamictarget(深脑部刺激电极的术中成像和底丘脑靶标间接立体定向定位新方法的方案)”[原文标题“imagerieper-opératoiredesélectrodesdestimulationcérébraleprofondeetpropositiond’unenouvellemodalitéderepéragestéréotaxiqueindirectdelaciblesubthalamique”的翻译]中进行了描述。本论文提出的解决方案包括以下步骤：

-选择对丘脑深部刺激响应非常好的患者；

-检索所述患者的术后mri；

-对于每次术后mri，构建标准的cacp立体定向空间：为此，确认ca点和cp

点以及半球间平面；

-在术后mri中确定有效刺激接触的坐标；

-在术后mri中确定各种解剖学标记点；

-使用线性回归模型计算有效接触的每个坐标与对应的每个标记点的坐标之间的相

关性；

-当相关性正确时，根据提供了与有效接触的x、y和z坐标最佳相关性的标记点来

计算回归线方程；

-使用该方程计算理论靶标的坐标；

-将此理论靶标的坐标与有效接触的实际坐标进行比较。

这种方法的缺点是它仅假设脑部在三个轴上的可变性(或位似(homothety))，同时停留在比例体系中(这里是线性回归方法)。这比假设两点(ca和cp)之间距离的可变性可以解释所有观察到的解剖学可变性要好，但尚有不足。该方法的平均误差为2.5±0.6毫米，所以这相对于要靶向的结构的尺寸来说是相当大的。

本发明旨在克服现有技术的上述缺点。

更具体地，本发明旨在提供一种用于确定立体定向的脑部靶标的方法，该方法具备较佳的靶向准确性并且易于使用。其目的在于提供一种用于确定立体定向的脑部靶标的方法，其被用作神经外科治疗之前的准备步骤，这可以提高这种治疗的有效性。

技术实现要素：

允许实现该目标的本发明的一个主题是一种用于确定至少包括一个靶标点的立体定向的脑部靶标的方法，所述方法包括以下步骤：

-选择在治疗后至少一个靶标点处测量的结果大于或等于阈值的患者，对所述患者中的每个患者进行术后成像；

-处理所述术后成像以便为每个选定的患者确定所述至少一个靶标点的全部或部分坐标；

-选择脑部标记点；

-处理所述术后成像以便为每个选定的患者确定所选定的标记点的全部或部分坐标；

-创建学习数据库，其包括为所有选定患者确定的标记点的坐标和靶标点的坐标；

-通过使用学习数据库和监督统计学习方法，确定预测函数，该预测函数根据标记点的坐标给出至少一个靶标点的坐标；

-处理新患者的术前成像以便确定所述新患者的标记点的全部或部分坐标；

-根据为所述新患者确定的标记点的坐标，利用所述预测函数，从而获得针对所述新患者的至少一个靶标点的坐标。

优选地，本发明涉及一种用于确定至少包括一个靶标点的立体定向的脑部靶标的方法，所述方法针对给定病理在所述靶标处进行神经外科治疗之前实施并且包括以下步骤：

-选择多个临床病例患者，所述临床病例的患者在针对所述病理进行治疗后在至少一个靶标点处测量的结果大于或等于阈值，对每个所述患者进行术后成像；

-选择数学坐标系，优选为正交笛卡尔坐标系；

-处理所述术后成像，以便为每个选定的临床病例确定所述至少一个靶标点在选定的坐标系中的全部或部分坐标；

-选择多个脑部标记点；

-处理所述术后成像，以便为每个选定的临床病例确定脑部标记点的全部或部分坐标；

-创建学习数据库，其包括所有选定临床病例的靶标点的已确定坐标和标记点的已确定坐标；

-通过使用学习数据库和监督统计学习方法，确定预测函数，该预测函数根据标记点给出至少一个靶标点的坐标；

-处理要针对所述病理进行治疗的新患者的术前成像，以确定所述新患者的标记点的全部或部分坐标；

-根据所确定的用于所述新患者的标记点的坐标，利用所述预测函数，获得针对所述新患者的至少一个靶标点的坐标。

根据本发明，标记点是可以位于给定数学坐标系中的脑部解剖结构的特征点，并且是特别是使用常规成像可见的解剖点(anatomicalpoint)。

根据本发明，靶标点是已对临床病例应用所述神经外科治疗的点或者必须对新患者应用所述神经外科治疗的点。

根据本发明的方法是基于来自已对其确定治疗功效的临床病例患者的数据。因此，进行学习的靶标点是经临床验证的靶标。这使得可以改进可遵循根据本发明的方法的神经外科治疗。

为此，根据本发明的方法是基于这些患者的可用的术后成像，所述成像被处理以便从中推导出：应用治疗的点(靶标点)和从特别是使用传统成像可见的脑部解剖结构特征点之中选择的标记点。这些靶标点和这些标记点的坐标被整合到学习数据库中，这使得能够确定预测函数。预测函数可以给出作为标记点的函数的至少一个靶标点。预测函数是使用监督统计学习方法从学习数据库构建的。

根据本发明的方法可以基于从常用mri例如1.5t的mri提取的图像。没有必要使用更强的mri，例如3t或7t的mri，它要贵得多(尤其是在硬件方面)，并且需要比1.5t的mri更高的放射学技能。处理这些图像以确定标记点的坐标。

根据本发明的方法寻求以多维方式而不是在一个、两个或三个轴上控制大脑的可变性。通过选择监督统计学习技术，该方法可以克服这种大脑的可变性，从而实现更好的靶向准确性。

此外，不像其他方法中那样首先寻求确认要刺激的脑部结构(stn、vim等)然后将其定位，本发明靶标点是被确定为经临床验证的靶标，之后将刺激电极植入以这种方式确认并定位的脑部结构。因此，这使得可以避免混合不准确因素并因此提高靶向准确性。

在这个意义上，根据本发明的方法不谋求构建解剖图谱以将脑部结构(stn、vim等)可视化为标记点的函数，而是寻求靶标点以便直接知道于何处施加治疗，并通过利用对患者有效的靶标点来施加治疗。的确，如上所述，发明人已经发现：即使定位了解剖结构(stn、vim等)的中心，也不能保证该中心是要刺激的正确靶标。

根据本发明的方法还使得能够确定靶标(多个点)而不仅仅是一个点，从而以3d方式构建靶标。

一旦为新患者确定了靶标，就可以在mri中用符号(例如十字)标记靶标的位置。要用十字来标记，可以通过将最大值(对应于白色)分配给这些像素来更改数学坐标系三个方向中每个方向上五个像素的值。这使得能够形成白色的十字，该白色十字的中心使得专业人员可以将靶标可视化。

最后，根据本发明的用于确定立体定向靶标的方法可以用作决策辅助，特别是在为需要确定至少一个精确的脑部靶标的任何神经外科治疗做准备时。

特别地，在深脑部刺激的情况下，本发明的方法可以省去通常用于确保电极正确定位在要刺激的脑部结构中的电生理学技术。因此，本发明的方法对患者是无创的。

通过使用合适的技术对预测函数(也称为“元模型”)的参数进行选择和优化，该方法允许进一步提高靶向准确性。

因此，根据一个有利的实施例，该方法还可以包括以下步骤：

-使用交叉验证方法合并预测函数，所述合并步骤产生合并预测函数，其根据标记点给出至少一个靶标点的坐标；

使用预测函数的步骤包括：使用合并预测函数。

根据一个实施例，为确定标记点和至少一个靶标点的坐标而被处理的成像是至少一个mri图像，优选为多个mri图像。

该方法因此可以包括在所选患者中执行术后mri的步骤，并且标记点的确定可以包括处理由mri获得的图像的步骤，和/或至少一个靶标点的确定也可以包括处理由mri获得的图像的步骤。

可替代地或附加地，该方法可以包括在所选患者中执行术后计算机断层扫描(ct)扫描的步骤，并且至少一个靶标点的确定可以包括处理由ct获得的图像的步骤，和/或标记点的确定可以包括处理由ct获得的图像的步骤。

根据一个实施例，监督统计学习方法包括：在再生核希尔伯特空间中使用核岭回归方法。

根据另一个实施例，监督统计学习方法包括使用支持向量机类型的方法。

根据另一个实施例，监督统计学习方法包括使用神经网络类型的方法。

根据一个实施例，交叉验证方法包括使用“留一法交叉验证(leave-one-outcross-validation)”方法。

根据另一个实施例，交叉验证方法包括使用“leave-k-out交叉验证(leave-k-outcross-validation)”方法。

根据一个特定的实施例，所选择的数学坐标系是正交笛卡尔坐标系，穿过前连合的上缘和后缘以及后连合的下缘和前缘的直线形成oy轴，后连合的下缘和前缘形成坐标系的中心，并且oz轴是半球间平面中垂直于oy轴的直线。

根据一个特定实施例，从下列十八个点之中选择标记点，这十八个点优选地相对于先前选择的数学坐标系来定义：

-第一标记点是第三轴向平面上的乳头丘脑束；

-第二、第三和第四标记点是壳核在第一、第二和第三轴向平面中的每个平面上的前点(anteriorpoint)；

-第五和第六标记点是壳核在第一和第二轴向平面上的中间点(medialpoint)；

-第七和第八标记点是壳核在第一和第二轴向平面上的后点(posteriorpoint)；

-第九标记点是第二轴向平面上的缰连合；

-第十标记点是丘脑在第二轴向平面上的前缘；

-第十一标记点是丘脑在第二轴向平面上的后缘；

-第十二标记点是前连合；

-第十三标记点是第三脑室在中连合点处的中部边缘(medialedge)；

-第十四标记点是丘脑在通过第十三标记点的矢状面上的高度；

-第十五标记点是由第十三标记和第十四标记点定义的线段的中点；

-第十六标记点是在与穿过前连合的上缘与后缘和后连合的下缘与前缘并通过第十五标记点的直线相平行的直线上的丘脑前缘；

-第十七标记点是壳核在通过第五标记点的冠状面上的上缘；和

-第十八标记点是壳核在通过第五标记点的冠状面上的外缘(lateraledge)。

根据一个实施例，使用所有这十八个标记点。

可以使用其他标记点。

可以使用其他数学坐标系，特别是已知立体定向图谱中常用的坐标系。

根据一个实施例，该方法包括将功能数据添加到学习数据库的附加步骤，所述功能数据能够在临床病例的靶标点和标记点中添加至少一个置信度指标。

根据一个实施例，该方法在深脑部刺激之前实施。根据另一个实施例，该方法在伽玛刀之前实施。根据另一个实施例，该方法在聚焦超声治疗之前实施。

标记点或靶标点根据所计划的治疗进行调整，并因此根据要治疗的病理进行调整。

本发明的第二主题是包括处理器的数据处理系统，所述处理器被配置为实施所述方法的所有或部分步骤。它可以是电脑、平板电脑、智能电话等。

本发明的第三个主题是一种包括指令的计算机程序，当由处理器执行所述程序时，所述指令使其实施该方法的所有或部分步骤。

附图说明

通过参考附图提供的非限制性说明的方式给出的以下描述，本发明的其他特征和优点将变得显而易见，其中：

-图1是合成图像，示出了在两个不同的点和两个不同方向上植入两个刺激电极；

-图2是合成图像，示出了植入靶标中并包括多个有效接触的电极；

-图3a至图3f是示出了18个标记点的沿不同截面观察的mri图像；

-图4a和图4c是三个示出了数学坐标系ca-cp的轴的mri图像，并且图4d显示了3d的数学坐标系ca-cp；

-图5是示出根据本发明的示例性方法以及变型的流程图。

具体实施方式

本发明在于确定用于神经外科治疗的靶标点，这些靶标点通常位于通过常规成像不可见的深脑内结构中。

为此，本发明在于使用通过常规成像而可见的标记点和预测函数。所述预测函数是利用学习数据库构建的，该数据库包括来自于已观察到治疗功效的临床病例患者的标记点和靶标点。如下文进一步解释的，功效由至少一种测量结果确定。使用监督统计学习技术来构建所述预测函数(或元模型)，从而能够提供作为标记点的函数的至少一个靶标点的坐标。

以下实施例的描述一般在实施根据本发明的方法作为通过深脑部刺激进行治疗的准备的情况下进行说明，应当理解，本发明特别是所述实施例可以更广泛地实施作为任何需要确定至少一个精确的脑部靶标的神经外科治疗的准备。

在深脑部刺激的特定应用中，靶标点也可以称为刺激点。

选择临床病例(患者)：

选择在治疗相同病理时电极刺激在至少一个刺激点已起效的患者。效率由至少一个测量结果确定。

所述病理可以是帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍、强迫症、图雷特综合征、顽固性癫痫，或者相当严重的难治性抑郁症。

受刺激的靶标结构可以是：丘脑底核(stn)，其用于治疗帕金森病；丘脑腹侧中间核(vim)，其用于治疗特发性震颤；内苍白球(gpi)，其用于治疗肌张力障碍和某些形式的帕金森病。

在神经外科治疗之后测量的结果可以是术后临床评价、通过解剖或放射定位的评价或电生理评价。

使用(例如治疗后三个月的)针对所治疗病理的特定量表和/或生活质量量表进行术后临床评价。这使得可以为临床病例(患者)选择确定第一标准并因此确定第一阈值。

通过解剖学或放射学定位的评价由解剖学或放射学术前靶向以及所述术前靶向与术后治疗点(例如，在dbs的情况下电极的位置)之间的距离来定义。这使得可以为临床病例(患者)的选择确定第二标准并因此确定第二阈值。

电生理评价通过术中靶标识别以及所述术中识别与术后治疗点(例如在dbs的情况下电极的位置)之间的距离来定义。这使得可以为临床病例(患者)的选择确定第三标准并因此确定第三阈值。

各种评价标准可以进行组合从而定义组合的阈值。

选定的患者将使得可以建立统计学习数据库，该数据库包括用于至少一种病理的标记点/靶标点对。

此外，所述方法可以包括将功能数据添加到患者的学习数据库的步骤。这些数据可以包括用于评价术前病理症状和术后病理症状改善程度的参数。例如，可以使用用于帕金森病的updrs量表(统一帕金森病评定量表)或用于特发性震颤的fahn-tolosa-marin量表。

此外，在深脑部刺激的情况下，这些数据可以包括刺激的电参数(幅度、频率和持续时间)。

因此，除了靶标点和标记点之外，所有这些功能数据都可以被输入到学习数据库和元模型中。这些功能数据中的全部或部分可以作为患者数据中的至少一个置信度指标用在成本函数中。在这种情况下，这些数据在元模型中以数学方式被转换为权重函数，该权重函数将对要被最小化的成本函数进行加权。

标记点是脑部解剖结构的特征点，其可以位于所使用的数学坐标系中，并且是使用常规成像特别是mri可见的解剖点。

因此，可以通过使用来自现有的术后mri的成像来获得标记点。

在所描述的特定实施例中，靶标点(或刺激点)是电极的植入点。刺激点通过它在所使用的数学坐标系中的坐标来表征。如图1和图2所示，它也可以通过在点(pc1、pc2)处植入的电极(e1，e2)的方向来表征。

例如，通过执行和使用术后成像例如通过mri或计算机断层扫描(“ct”)并通过基于远端伪像(artefact)和通过各种接触所产生的伪像在参考系中重构电极来确定每个刺激点。

在本说明书中，靶标点或靶标点组构成深脑部刺激的特定应用中的“靶标”或“刺激靶标”。靶标由每个靶标点的坐标来表征。在深脑部刺激的特定应用中，它还可以由刺激点处电极的方向(电极的方向矢量的坐标)来表征。

因此，为所选患者确定的这些标记点和靶标点构成了统计学习数据库，该数据库可以用其他数据来充实。

根据本发明的方法包括使用基于监督统计学习的回归方法，使用所述学习数据库，以便在标记点与一个或更多个靶标点之间建立预测函数。

具体参考图3a至图3f和图4a至图4d给出的下列说明描述了所述方法的一个特定实施例。

构建和/或初始化学习数据库的步骤

使用的数学坐标系

“ca”表示前连合的上缘和后缘，并且“cp”表示后连合的下缘和前缘。

在图4a至图4d中示出了所使用的数学坐标系。图4a是冠状截面，图4b是中矢状截面，并且图4c是轴向截面。图4d是示出了三个轴的3d视图。

图示的坐标系是以点cp为原点的正交笛卡尔坐标系，其oy轴是通过点ca和cp的直线(标记为“cacp”)。oz轴是半球间平面中与直线(cacp)垂直的直线，并且ox轴被推导出来。这种坐标系在本说明书中以ca-cp标记。

可用标记点

在一个示例性实施例中，可用标记点数量为18(m＝18)对应于特别在图3a至图3f中示出的点。十八个可用的标记点是：

-第一个标记点(fmt)：在第三轴向平面上的乳头丘脑束；

-第二、第三和第四标记点(pa1、pa2、pa3)：壳核在第一、第二和第三轴向平面上的的前点；

-第五和第六标记点(pm1、pm2)：壳核在第一和第二轴向平面上的中间点；

-第七和第八标记点(pp1，pp2)：壳核在第一和第二轴向平面上的后点；

-第九标记点(ch)：在第二轴向平面上的缰连合；

-第十标记点(bat)：在第二轴向平面上的丘脑的前缘；

-第十一标记点(bpt)：在第二轴向平面上的丘脑的后缘；

-第十二标记点(ca)：前连合；

-第十三标记点(a)：第三脑室在中连合点处的中部边缘，称为“mcp”点；

-第十四标记点(b)：丘脑在通过第十三标记点(a)的矢状面上的高度；

-第十五标记点(c)：由第十三标记点和第十四标记点定义的线段[ab]的中点；

-第十六标记点(d)：在平行于(cacp)并通过第十五标记点(c)的直线上的丘脑前缘；

-第十七标记点(pculm)：壳核在通过第五标记点(pm1)的冠状面上的上缘；和

-第十八标记点(plat)：壳核在通过第五标记点(pm1)的冠状面上的外缘。

轴向参考平面(或横向平面)是通过ca-cp坐标系中心以及ox和oy轴的平面。第一、第二和第三轴向平面是相对于轴向参考平面定义的。

第一轴向平面对应于通过z(c)-5mm坐标(位于第十五标记点的z坐标下方5mm并且其x和y坐标等于零的点)的与轴向参考平面平行的平面。

第二轴向平面对应于通过z(c)坐标(第十五标记点的z坐标，并且其x和y坐标为零)的与轴向参考平面平行的平面。

第三轴向平面对应于通过z(c)-10mm坐标(第十五标记点的z坐标下方10mm，并且其x和y坐标为零)的与轴向参考平面平行的平面。

矢状面应理解为与由oy轴和oz轴形成的平面重合或平行的任何平面。此外，实施例中选择的矢状面通过第十三标记点(a)的x坐标。

冠状面应理解为与由ox轴和oz轴形成的平面重合或平行的任何平面。此外，实施例中选择的冠状面通过第五标记点(pm1)的y坐标。

图3a至图3f显示了沿各个截面观察的mri图像。图3a是轴向截面(轴向参考平面)。图3b是沿以上定义的矢状面的矢状截面。图3c是轴向截面(第一轴向平面)。图3d是轴向截面(第二轴向平面)。图3e是轴向截面(第三轴向平面)。图3f是沿以上定义的冠状面的冠状截面。

可以根据计划的神经外科干预而使用其他标记点。因此，由于靶标点取决于要治疗的病理，通常可以选择能够与所述靶标点相关并且在常规成像(如mri)中容易识别的标记点。

根据特定实施例，标记点pr可以用矩阵x表示，其中m表示标记点的数量，m×3表示所有这些标记点的所有坐标.

矩阵x的每一行代表给定的标记点。每列代表三个坐标中之一。

通过连接标记点的坐标，可以将矩阵x重塑(reshape)为向量在本说明书的其余部分，将考虑这样的向量x，其包括多个(3×m)标量元素。

18个标记点中的每一个都以其在所使用的数学坐标系中的三个坐标xpr、ypr、zpr来表征。这得到总共54个坐标。

通常，确定是按半球进行的：右半球(在本说明书中用“hd”表示)和左半球(在本说明书中用“hg”表示)。那么在hd中有18个点或54个坐标，并且在hg中有18个点或54个坐标。在这种情况下，m＝36，并且总共获得108个坐标。

因此，可以为左半球构建能够确定左侧靶标的一个预测函数fg，并为右半球构建能够确定右侧靶标的另一个预测函数fd，或者可以构造能够确定两种靶标(右侧靶标和左侧靶标)的单个函数f。

靶标点(或刺激点)

靶标(将一个或更多个靶标点pc分组在一起)用向量y表示，其中向量y包括多(p)个标量元素。

靶标中靶标点的数量是可变的。p值取决于靶标点的数量乘以每个点的坐标的数量。坐标可以是靶标点的笛卡尔坐标xpc，ypc，zpc。

在深脑部刺激的情况下，坐标还可以包括对在该点处刺激电极的方向进行表征的坐标。通过知道刺激点和在该点的电极的方向，就可以找到同一电极上的其他刺激点。刺激点也称为“刺激区”。每个电极e1、e2例如可以具有四个区，例如如图2所示。点0可以代表靶标点pc1、pc2。因此可以经由每个半球的一个或两个区域来刺激患者。在图2的示例中，区域0和1完全在靶标中，区域2部分在靶标中，区域3不在靶标中。例如，每个区域长1.5毫米，并且两个区域间隔开0.5毫米。

如果只寻求靶标点的坐标，则p＝3对应于所用数学坐标系中靶标点的三个坐标xpc、ypc、zpc。

在深脑部刺激的情况下，如果还寻求刺激点的电极方向，则p＝6对应于靶标xpc，ypc，zpc加上沿所用数学坐标系的三个轴的电极的方向向量的坐标vxpc，vypc，vzpc。

可以根据所计划的神经外科干预来添加其他坐标。例如，对于伽玛刀或聚焦超声治疗，可以调整靶标点的坐标。

如果希望一方面为右半球建立靶标点的坐标，另一方面为左半球建立靶标点的坐标，则p＝6(仅笛卡尔坐标)或p＝12(包括矢量坐标)。

由于在靶标中可能存在一个或更多个靶标点(或区域)，因此值p等于点的数量乘以每个点所采用的坐标。

学习数据库

对于患者i(i＝1...n)，存在标记点的向量xi(3×m个值的xi)和靶标点的向量yi(p个值的yi)。从n个患者中提取的向量(xi,yi)i＝1...n定义了整个学习数据库。

学习步骤(构建函数y＝f(x))

使用监督统计学习方法、根据本发明的方法来构建预测函数f使得y≈f(x)。

在本说明书中，预测函数可以简称为“函数”。

函数f将x或x的一部分作为自变量(argument)来生成y。

对于必须为其确定靶标的新患者，则必须从mri(例如在手术前执行的术前mri)确定标记点的向量x'。

然后使用如下所示的函数f来确定靶标的位置y'：

是通过根据本发明的方法针对靶标的位置y'所获得的值。

根据一个特定实施例，监督统计学习方法包括：在再生核希尔伯特空间中使用核岭回归方法。

以下说明描述了该特定实施例。

核岭回归是一种比较简单的方法。它一般使用整个学习数据库，并适用于“小型”学习数据库(患者数(n)小于20)或“中等”数据库(患者数(n)在20至100之间)。

在希尔伯特空间中使用最小二乘法和正则化项λ寻求函数f，其中λ是正则化系数。正则化确保了范数并且因此函数f不会退化。

因此，所选的希尔伯特空间是一个基于高斯内核的再生核希尔伯特空间：

根据以下等式(1)给出的属性，可以说内核在空间中“再生”：

其中是中的标量积。

在希尔伯特空间中考虑以下正则化最小二乘问题：给定学习数据库其中n是数据库中的元素数，目标是求解以下方程(2)：

其中λ>0是给定的正则化系数。

里斯表示定理表明方程(2)的解可以写成：

其中是一个新的未知数。

通过定义格莱姆矩阵(grammatrix)k＝(kij)i,j＝1…n且kij＝k(xi,xj)，待解方程(2)相当于解下列方程(3)：

其解由方程(4)简单给出：

α＝(k+λni)^-1y(4)

i是中的单位矩阵。

由于靶标(将一个或更多个靶标点分组在一起)不仅仅由标量特性定义，而是由大小为p的y向量来定义，该y向量包含每个靶标点的坐标和/或要定位在每个点的刺激电极的方向(由三个轴上的向量坐标来表征)和/或取决于规划的神经外科干预的其他坐标，因此问题是求解以下方程(5)：

a＝(k+λni)^-1y(5)

i是中的单位矩阵。

并且

a的每一列对应于靶标的给定坐标(在1与p之间)的系数α。y的每一列对应于靶标的给定坐标的值(在1与p之间)。

已知，如上所述，k是由格莱姆矩阵定义的高斯内核：

重建步骤(新患者)

一旦学习步骤结束，即已经构建了函数f，就可以重建靶标，即基于例如从患者的mri确定的一组标记点来确定一个或更多个靶标点的坐标的向量使用以下方程(7)：

其中

在向数据库添加功能数据的情况下，引入以下符号(notation)。

至少一个向量xi考虑了所有术前解剖数据，例如18个标记点，但也考虑了功能数据，例如病理症状的评分。因此，向量xi的大小将是3×m+m，其中m是功能数据的数量，例如由患者术前症状评价(或“术前评分”)产生的参数。

对于数据库中的每个患者i，定义了向量postopvectori。例如，该向量可以包含由术后症状评价(或“术后评分”)产生的参数，和/或刺激的电参数(频率、幅度和持续时间)。

在考虑功能数据时要最小化的函数是：

其中w是权重函数，并衡量患者数据的置信度。该权重函数可以被选择为复杂或简单的。权重函数的一个示例是刺激幅度的倒数或每秒注入的电流量的倒数，其对应于刺激参数的乘积的倒数。

在后一种情况下：

权重函数的另一个示例是患者术后评分总和的倒数，这反映了评分越低电极放置得越好的事实。

权重函数w也可以采用结合术后评分和电参数的另一种表达式。

选择步骤

求解方程(5)得到的函数不包括任何对标记点或这些点的坐标的选择，在这种意义上，从mri中提取的18个标记点的54个坐标(或者若两个脑半球都被考虑在内，则36个点的108个坐标)被用于学习和重建步骤。但是，有些坐标与靶标无关。这对确定靶标时的准确性有影响。

优选地，该方法包括选择步骤以便仅使用与靶标相关的标记点的坐标。

选择步骤可以包括使用投影算子其中是中所有投影算子的集合。

通过求解以下方程(10)，可以作出对最佳标记点的坐标的选择与预测函数f的构建相结合：

该选择对应于投影算子π的优化。实际上，这是通过计算要最小化的函数对所考虑的每个特征(标记点的坐标)的敏感性来完成的。

这可以使确定靶标的准确性提高。

参数优化步骤

该方法包括构建这样的函数f，其依赖于相对少量的参数(这些参数必须优化以获得可能的最准确的函数，从而获得最准确(因此也是最有效)的靶标)：正则化系数λ、高斯内核的宽度σ，和投影算子π。

这些参数的优化是迭代求解的。

参数λ、σ和π使用“留一法”类型的“交叉验证”程序进行优化。

“留一法”类型的交叉验证的原理是使用学习数据库中除一个(患者)之外的所有示例(此处为患者)来构建预测函数，并评价所构建的函数在从学习数据库中去除的示例上的表现。该过程通过针对整个学习数据库的每个患者重复该过程而重复进行。

根据一个实施例，“留一法交叉验证误差”(也称为“looe”)用于σ、λ和算子π的设定值，其如下由以下公式(11)获得：

其中s＝k(k+λi)^-1并且

矩阵k整合了投影算子π，因为：

k＝(kij)i,j＝1...n且ki,j＝k(π(xi),π(xj))。

根据第一变型，使用通过进化策略进行全局优化的算法直接优化两个参数σ和λ以及算子π。该算法基于cma-es(“协方差矩阵自适应-进化策略”的缩写)方法；可以求解下面的方程(12)：

根据该第一变型，该方法包括与直接优化相对应的以下步骤：

-步骤1：构建/初始化学习数据库

о加载数据

о定义输入数据(标记点pr)

о定义输出数据(靶标点pc)

о构建初始函数f，fp

-步骤2：优化参数

о求解方程(12)

-步骤3：利用最优参数λ、σ和π(π整合了标记点pr的最优坐标)构建合并函数fc

-步骤4：为新患者重新构建：

о进行术前mri(例如1.5t的mri)

о确定mri中可见的18个标记点pr'

о使用合并函数fc和标记点pr'确定靶标点pc'(靶标)。

根据该第一变型，同时执行选择步骤和优化步骤，通过优化投影算子π作出选择。

该第一变型实施例的问题是投影算子π的大小，其为18×3＝54，或在组合两个半球以重建靶标的情况下为18×3×2＝108。在这种情况下，要优化的参数的数量太大，因为除了两个参数λ和σ之外，算子π的可能的数量是2⁵⁴或2¹⁰⁸，这取决于算子的大小。

根据特别是参考图5描述的第二变型，两个参数σ和λ以及算子π被间接优化。使用了能够优化参数λ和σ以及投影算子π的迭代方法。

首先，求解以下方程(13)：

接下来，测试looe函数对于移除标记点的坐标(k)中之一的敏感性。当第k个坐标被移除时，会得到并处理两种可能的结果：

-如果looe增大，则意味着靶标点和第k个坐标是相关的，并且这个坐标必须保留；

-如果looe保持不变或减小，则意味着靶标点和第k个坐标不相关，并且该第k个坐标可能会被移除。

在可能移除的坐标之中，与靶标相关性最小的坐标被移除。

每次移除坐标时，都更新投影算子π(少一个坐标)并使用looe函数优化参数σ和λ。

重复此过程，直到不需要移除坐标。在这种情况下，所有剩余的坐标都是必要的，以便保留在looe的含义内的最佳解。

根据该第二变型，该方法包括以下步骤，对应于间接优化：

-步骤1：构建/初始化学习数据库

о加载数据

о定义输入数据(标记点pr)

о定义输出数据(靶标点pc)

о初始化投影算子π

о假设π等于恒等函数，构建初始函数f，fp

-步骤2：优化参数

о使用方程(13)对σ和λ进行第一次优化

о执行循环操作：在算子π中存在的坐标不是最佳的(在looe的含义内)时：

·对于标记点的每个坐标k(k＝1至3×m)：

·在没有坐标k的情况下执行looe的计算；

·如果looe保持不变或减小，则注意到学习数据库的坐标k可能是可移除的；

·否则保留坐标k并考虑下一个坐标k+1；

·从可能可移除的坐标之中移除坐标kmin；坐标kmin是与looe含义内的靶标相关性最小的那个，换言之，如果将它考虑在内，则其使looe降级最大；

·在没有坐标kmin的情况下更新算子π，并使用方程(13)重新优化σ和λ。

о结束该while循环。

-步骤3：利用最优参数λ、σ和算子π(整合了标记点pr的最优坐标)构建合并函数fc

-步骤4：为新患者重新构建

о进行术前mri(例如1.5t的mri)

о确定mri中可见的18个标记点pr'

о使用合并函数fc和标记点pr'确定靶标点pc'(靶标)。

如图5所示，该方法还可以添加其他步骤：

-评价在根据该方法确定的靶标处进行的刺激(更广泛地说是神经外科治疗)的功效的步骤5：该步骤在治疗后的几个月内进行。例如，可以使用用于帕金森病的updrs-3量表(stn和gpi靶标)和用于特发性震颤的fahn-tolosa-marin量表(vim靶标)；

-输入(feed)学习数据库的步骤0：具体而言，可以使用根据术后评价认为临床结果最佳的新病例患者(其靶标由根据本发明的方法或其他来确定)来输入数据库。

步骤5和/或步骤0可以用来自新患者的数据来丰富学习数据库，这些患者的治疗已被评价为有效。

可以使用其他监督统计学习方法，例如支持向量机(svm)类型的方法，它不使用整个学习数据库而仅使用一个子集(支持向量)，这与核岭回归不同。当学习数据库“大”时，即当数据库中的患者数(n)大于或等于100时，则可以使用这种方法。

当学习数据库很大时，也可以使用神经网络类型的方法。

有利地，当学习数据库用来自新患者的数据充实直到达到100名患者的临界规模时，可以使用支持向量机或神经网络类型的方法作为监督统计学习方法来构建函数f(x)＝y。

有利地，还可以引入统计分类的步骤(无论是有监督的还是无监督的)以便在学习数据库中定义多个类别，每个类别包含与另一类的数据(例如，根据病理、年龄、其他疾病等)不同的患者数据的子集。接下来，对于每个类别，构建元模型，即预测函数f，例如如参考图5的第二变型中所述。

也可以根据数据库中各个患者的标记点的坐标来进行统计分类(无论是有监督的还是无监督的)。在后一种情况下，这些类别可能会将具有相似坐标的患者分组在一起，因此它们的靶标也可能相似。

要为给定的新患者构建靶标，所要做的就是识别新患者属于哪个类别，并使用与该类别对应的函数f来预测靶标。这可以使靶向准确度提高。

可以使用以下方法之一进行统计分类：

-逻辑回归

-svm

-层次分类法

-神经网络

-随机森林

可以使用任何其他合适的统计分类方法。

所呈现的各种实施例可以彼此组合。

以下全部或部分步骤：构建和/或初始化学习数据库的步骤、学习步骤、选择步骤、参数优化步骤、重建步骤、定义数学坐标系和/或实施例中描述的标记点，可以用于除深部手术刺激以外的方法的任何应用，通常在为需要确定至少一个精确脑部靶标的任何神经外科治疗做准备。

此外，本发明不限于上述实施例，而是扩展到落入权利要求范围内的任何实施例。

根据本发明的方法、系统和计算机程序可以发现除用于深脑部刺激的准备之外的应用。本发明可以用于“伽马刀”类型的治疗的准备步骤，以确定应用电离束的区域。它还可以用于高强度聚焦超声(hifu)治疗的准备步骤，以确定应用超声波束的区域。

一般而言，本发明可以发现应用于任何需要确定至少一个脑部靶标的神经外科治疗的准备工作。