一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法
【技术领域】
[000? ]本发明涉及一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法。
【背景技术】
[0002] Timothy综合征是一种罕见的QT综合征，多由编码Cavl.2通道的基因 CACNA1C突变 引起。临床表现有QT间期延长、致命性心律失常、自闭症、并指(趾)和面部等多器官异常。其 中心律失常是Timothy综合征患者死亡的主要原因。Timothy综合征心律失常是多种病理因 素相互作用的结果，但是心脏学家往往从单尺度、单模态、单因素和非系统的角度研究 Timothy综合征心律失常的发病机制，而据此开发的治疗Timothy综合征抗心律失常β受体 阻滞剂与钙通道拮抗剂被证明疗效欠佳，使得Timothy综合征心律失常的致死率居高不下， 关键在于对Timothy综合征发病机制缺乏系统的认识。
[0003] 目前，关于Timothy综合征发病机制的研究，心脏生理病理学家大都从细胞、基因、 蛋白、分子等微观层次上研究心律失常的离子机制，通过实验得到的结果也往往仅反映亚 细胞或单细胞的局部特性，无法进一步阐明微观病变演变为宏观整体心脏病变的过程;临 床心脏学家则重点从解剖结构等宏观层次上研究Timothy综合征发病机制的临床表现，通 过临床心电图诊断得到的结果也仅反映 Timothy综合征的表现，而忽略Timothy综合征发病 的微观起源.因此，当前对于Timothy综合征发病机制的研究呈现两极分化的特点，缺乏系 统研究正常心脏从基因 CACNA1C突变发生、发展与转化为Timothy综合征心律失常演变过程 的研究方法，亟需解决的问题是实现微观与宏观研究的统一。
[0004]近年来，随着先进生物信息获取技术(如膜片钳技术，基因蛋白质分离分析技术和 各种组织成像技术)和信息统计分析处理技术(如数据挖掘、三维重建、数值计算和建模仿 真技术)的发展，大大加快了多尺度心脏构建的步伐.多尺度心脏可以运用计算机技术，综 合当前在分子生物学、生物化学、生理学及解剖学方面的最新成果，量化以及模式化地处理 心血管系统到器官、组织、细胞、生物大分子等各个层次的解剖、生化及生理学信息，从大量 电生理实验数据中发现新知识，从而用于心脏系统的研究。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是为了解决当前对于Timothy综合征发病机制的研究呈现两极分化 的特点，缺乏系统研究正常心脏从基因 CACNA1C突变发生、发展与转化为Timothy综合征心 律失常演变过程的研究方法，无法实现微观与宏观研究的统一的问题，而提出的一种基于 多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法。
[0006] 上述的发明目的是通过以下技术方案实现的：
[0007]步骤一、通过膜片钳设备获取的Thimthy综合症离子通道电生理数据和实验环境 信息，利用欧姆定律，建立Thimthy综合症离子通道模型，通过前向欧拉法求解微分方程，获 取不同膜电压离子通道的最大电流，探讨Thimthy综合症基因 CACNA1C突变对离子通道电流 幅值和面积变化的影响，并对离子通道功能分析；
[0008] 步骤二、根据Thimthy综合症离子通道模型，将心肌细胞膜等效为一个电路，建立 Thimthy综合症心肌细胞电生理模型，进行细胞动作电位数值仿真，得出Thimthy综合症离 子电流，探讨L型钙电流Ια对细胞膜电位的影响，得到细胞动作电位；
[0009] 步骤三、根据Thimthy综合症心肌细胞电生理模型，利用间隙连接电耦合方法，建 立Thimthy综合症心肌纤维电生理模型，进行电传导波数值仿真，得出Thimthy综合症传导 速度和单向传导时间窗，探讨传导速度和单向传导时间窗对Th imthy综合症折返波产生的 影响，并对跨膜心肌纤维动作电位时程离散度分析；
[0010]步骤四、通过医学影像设备获取的心脏切片几何信息，利用图像分割技术，建立心 脏切片几何模型；
[0011] 步骤五、根据所述Thimthy综合症心肌纤维电生理模型和心脏切片几何模型，将心 肌组织中相互耦合的心肌细胞等效为一个电路网络，形成心肌组织等效电网，建立Thimthy 综合症心肌组织电生理模型，进行折返波数值仿真，获得不同时刻转子的运动轨迹，探讨不 同时刻转子的运动轨迹对Thimthy综合症折返波稳定的影响，获取折返波主频率；
[0012] 步骤六、根据所述心脏切片几何模型，利用三维重构方法，建立心脏几何模型；
[0013] 步骤七、根据所述Thimthy综合症心肌组织电生理模型和心脏几何模型，建立 Thimthy综合症心脏电生理模型，通过前向欧拉法求解反应扩散方程，获得电传导波的轨 迹，探讨心脏对Thimthy综合症产生折返波的影响，并对传导波生命周期进行分析；
[0014] 步骤八、通过医学影像设备获取的人体解剖几何信息，并建立人体的心脏-躯干几 何模型；
[0015] 步骤九、依据所述Thimthy综合症心脏电生理模型和心脏-躯干几何模型，利用心 脏表面源映射方法，得到体表心电图，并与Thimthy综合症临床心电图对比分析。
[0016] 发明效果
[0017]与现有研究方法相比，利用多尺度心脏模型，可以将Thimthy综合症基因 CACNA1C 突变引起的离子通道门控动力学的改变，整合入离子通道模型、细胞模型、纤维模型、组织 模型、心脏模型和躯干模型中，从多尺度角度分析微观基因突变引起宏观心电图改变的过 程，从多模态角度探讨微观基因突变发展和转化为宏观Timothy综合征心律失常演变的过 程。本发明具有的有益效果是：（1)利用离子通道模型对Thimthy综合症离子通道门控动力 学进行分析，观察得出激活和失活曲线的位移是导致离子通道电流幅值和面积变化的原 因，这为Thimthy综合症发病的分子机制研究提供理论基础。（2)利用心肌细胞电生理模型 对Thimthy综合症的细胞动作电位进行分析，观察得出离子电流和离子浓度的改变是导致 动作电位形态和时程改变的原因，这为Thimthy综合症发病的离子机制研究提供理论基础。 (3)利用心肌纤维、心肌组织、心脏模型对于Thimthy综合症电传导非线性动力学进行分析， 观察得出的传导速度、单向传导时间窗和特殊边界是导致折返波形成和稳定的原因，这为 Thimthy综合症发病的传导机制研究提供理论基础。本发明提出基于多尺度心脏Thimthy综 合症发病机制的量化研究方法，挖掘Thimthy综合症大量电生理实验数据中的新知识，建立 Thimthy综合症心脏多物理尺度电生理模型，构筑了从微观分子到宏观器官变化的桥梁，能 够模拟Thimthy综合症心脏的多时间尺度电传导过程，探讨Thimthy综合症多物理尺度的发 病机制，能够从系统的角度分析心脏如何从分子、细胞及组织的功能障碍向Thimthy综合症 发生、发展与转化规律，实现微观与宏观研究的统一，形成多尺度多模态研究Thimthy综合 症发病机制的系统研究方法，为后续Thimthy综合症研究、诊断、治疗和药物开发提供新思 路;正常和突变情况下各指标参数如下表所示。
[0018]
[0019] 量化参数对比如下：
[0020]
[00川
【附图说明】
[0022] 图1为本发明流程图。
【具体实施方式】
【具体实施方式】 [0023] 一：结合图1说明本实施方式，本实施方式的一种基于多尺度心脏 Thimthy综合症发病机制的建模方法，具体是按照以下步骤制备的：
[0024]步骤一、通过膜片钳设备获取的Thimthy综合症离子通道电生理数据和实验环境 信息，利用欧姆定律，建立Thimthy综合症离子通道模型，通过前向欧拉法求解微分方程，获 取不同膜电压离子通道的最大电流，探讨Thimthy综合症基因 CACNA1C突变对离子通道电流 幅值和面积变化的影响，并对离子通道功能分析；
[0025]步骤二、根据Thimthy综合症离子通道模型，将心肌细胞膜等效为一个电路，建立 Thimthy综合症心肌细胞电生理模型，进行细胞动作电位数值仿真，得出Thimthy综合症离 子电流，探讨IcaL·对细胞膜电位的影响，得到细胞动作电位；
[0026]步骤三、根据Thimthy综合症心肌细胞电生理模型，利用间隙连接电親合方法，建 立Thimthy综合症心肌纤维电生理模型，进行电传导波数值仿真，得出Thimthy综合症传导 速度和单向传导时间窗，探讨传导速度和单向传导时间窗对Th imthy综合症折返波产生的 影响，并对跨膜心肌纤维动作电位时程离散度分析；
[0027]步骤四、通过医学影像设备获取的心脏切片几何信息，利用图像分割技术，建立心 脏切片几何模型；
[0028] 步骤五、根据所述Thimthy综合症心肌纤维电生理模型和心脏切片几何模型，将心 肌组织中相互耦合的心肌细胞等效为一个电路网络，形成心肌组织等效电网，建立Thimthy 综合症心肌组织电生理模型，进行折返波数值仿真，获得不同时刻转子的运动轨迹，探讨不 同时刻转子的运动轨迹对Thimthy综合症折返波稳定的影响，获取折返波主频率；
[0029]步骤六、根据所述心脏切片几何模型，利用三维重构方法，建立心脏几何模型； [0030] 步骤七、根据所述Thimthy综合症心肌组织电生理模型和心脏几何模型，建立 Thimthy综合症心脏电生理模型，通过前向欧拉法求解反应扩散方程，获得电传导波的轨 迹，探讨心脏对Thimthy综合症产生折返波的影响，并对传导波生命周期进行分析；
[0031]步骤八、通过医学影像设备获取的人体解剖几何信息，并建立人体的心脏-躯干几 何模型；
[0032] 步骤九、依据所述Thimthy综合症心脏电生理模型和心脏-躯干几何模型，利用心 脏表面源映射方法，得到体表心电图，并与Thimthy综合症临床心电图对比分析。
[0033]【具体实施方式】二:本实施方式与【具体实施方式】一不同的是:所述步骤一中通过膜 片钳设备获取的Thimthy综合症离子通道电生理数据和实验环境信息，利用欧姆定律，建立 Thimthy综合