由含钍-228及其子体的水溶液生产铅-212的方法与流程

本发明涉及生产放射性同位素(radioactiveisotopes，也称为radioisotopes)的领域。

更具体地，本发明涉及一种方法，该方法使得能够由含钍-228及其子体(也被称为子代产物)的水溶液生产具有非常高放射性纯度的铅-212。

因此，该方法可以应用于制备基于铅-212的放射性药物，该药物适用于核医学，特别是用于癌症治疗的靶向α放射疗法中。

背景技术：

铅-212是铅的罕见放射性同位素，其多年来一直是研究的热点主题，尤其用于通过靶向α放射疗法(也称为靶向α疗法)治疗癌症，尤其是治疗胰腺癌、卵巢癌、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌。

铅-212也是已被证明是对医学成像，特别是通过结合计算机断层扫描的单光子发射计算机断层扫描进行研究中的医学成像有意义的放射性同位素之一。

在这两种情况下，铅-212的使用都意味着将其以放射性药物的形式注射到患者体内，即典型地通过螯合剂与能够对待破坏(在靶向α疗法的情况下)或要观察(在医学成像的情况下)的细胞具有高度特异性地靶向的分子，诸如抗体结合的产品。

为此，铅-212必须满足极其严格的品质要求，并且尤其在放射性纯度方面必须满足极其严格的品质要求，其在理想情况下应至少等于99.95％。

在这方面，术语放射性同位素(诸如铅-212)的放射性纯度表示：相对于通过放射性蜕变获得的放射性同位素以及相对于不是其放射性同位素蜕变链的一部分的其他放射性同位素，该放射性同位素所具有的纯度，而不是该放射性同位素相对于通过其自身放射性蜕变产生的该放射性同位素的放射性同位素(即其子体)所具有的纯度。

如所附图1所示，其表示钍-232的放射性蜕变或衰变链，铅-212属于放射性族钍-232的子体产物。铅-212也是在该链中并入钍-232和铅-212之间的钍-228和镭-224的子体产物。

为了生产医用级铅-212，即满足上述放射性纯度要求的铅-212，国际pct申请wo2013/174949和wo2017/093069(以下称为参考文献[1]和[2])提出了以下方法，该方法包括：

-通过镭-224在发生器中的放射性蜕变来生产铅-212，该发生器容纳有镭-224保留于其上的固体介质；

-从发生器中以强酸性水溶液的形式提取铅-212；和

-通过液相色谱法对铅-212进行纯化。

该色谱法通过以下方式进行：将强酸性水溶液装载到色谱柱，其中该色谱柱包括固定相，该固定相在强酸性下保留铅，但不保留容易出现在该水溶液中的放射性杂质；然后用同样是强酸性的水溶液洗涤固定相以从柱中除去所述放射性杂质；以及然后，用ph在5和9之间的水溶液来洗脱铅-212，使得能够以经纯化的形式来得到铅-212。

用参考文献[1]和[2]中描述的方法生产铅-212需要预先生产镭-224。

发生器通常是容纳有固体固定相的液相色谱柱，其中该固体固定相选择性地保留母体放射性同位素，并且定期用液相洗涤，从而使得能够洗脱在该柱中通过母体放射性同位素的放射性蜕变而形成的子体放射性同位素。

考虑到发生器的固定相相对于特定的金属元素必须具有亲合性，应理解的是，分别用于镭-224和铅-212发生器的固定相的固定相组成材料不仅彼此不同，而且也与参考文献[1]和[2]中用于纯化铅-212的固定相材料不同。

然而，为了简化铅-212的生产并出于降低其成本的考量，希望的是能够减少目前用于这种生产的不同发生器的数量以及固定相材料的数量。

而且，理论上，只要发生器的固定相所固定的母体放射性同位素的量足以确保以令人满意的产率产生子体放射性同位素，就可以这样的各个发生器。

然而，在实践中，发现母体放射性同位素长时间保持在固定相上会导致该固定相通过辐照分解而逐渐降解，这会逐渐地影响其保留母体放射性同位素的能力，从而导致出现该放射性同位素的泄漏、必须对发生器进行定期维护以防止这些泄漏的出现，以及发生器的过早报废(尽管进行了这种维护)。然而，同样，这种过早的报废也会导致铅-212的生产成本的增加。

鉴于上述，发明人为自己设定了提供一种如下的方法的目标，该方法能够以显著较低的成本(尤其是通过减少生产中的维护)来生产放射性纯度与参考文献[1]和[2]中获得的铅-212的放射性纯度相当的铅-212。

技术实现要素：

准确地说是，本发明的目的是提出一种满足这些要求的方法。

该方法包括：

-对存在于水溶液a1中的铅-212进行纯化，该纯化包括以下步骤：

a)提供第一色谱柱，该第一色谱柱容纳有第一固定相，该第一固定相在钍-228及其子体处于ph值在第一ph值ph1和第二ph值ph2之间的酸性水溶液中时，相对于钍和镭选择性地保留铅，其中ph2大于ph1；

b)将水溶液a1装载到第一色谱柱中，该水溶液a1具有在ph1和ph2之间的ph；

c)用ph在ph1和ph2之间的酸性水溶液a2对第一固定相进行至少一次洗涤；

d)用ph大于ph2的水溶液a3从第一固定相中洗脱铅-212，由此得到含铅-212的水溶液a4；然后

-对存在于水溶液a4中的铅-212进行纯化，该纯化包括以下步骤：

e)将水溶液a4装载到第二色谱柱中，该第二色谱柱容纳有第二固定相，该第二固定相在钍-228及其子体处于ph在第一ph值ph3和第二ph值ph4之间的酸性水溶液中时，相对于钍和镭选择性地保留铅，其中ph4大于ph3；

f)用ph在ph3至ph4之间的水溶液a5对第二固定相进行至少一次洗涤；和

g)用ph大于ph4的水溶液a6从第二固定相中洗脱铅-212。

因此，仅使用两个固定相并且不使用镭-224发生器或铅-212发生器，就能获得含有非常高的放射性纯度的铅-212的水溶液。

在上文和下文中，术语钍-228的“子体”表示在图1中所示的钍-232的蜕变链中从钍-228的下游并入的所有放射性同位素(即镭-224、氡-220、钋-216、铅-212、铋-212、铊-208和钋-212)以及铅-208，其中铅-208是铅的一种稳定同位素，位于该链的终端。

而且，表述“从……到……”，“范围为从……到……”和“在……和……之间”是等同的，表示包括边界值。

根据本发明，第一固定相和第二固定相可以由相同或不同的材料制成，上述材料可以选自当这些材料与具有一定酸度(在这里定义为对于第一固定相介于ph1至ph2之间，对于第二固定相介于ph3和ph4之间)并其中存在钍-228及其子体的酸性水溶液接触时能够保留铅但不保留钍和镭的所有材料。当第一固定相和第二固定相由相同的材料组成时，ph1等于ph3，并且ph2等于ph4。

这种材料可以包括惰性的、无机的(诸如二氧化硅或氧化铝颗粒或硅胶)、有机的(诸如聚合物)或无机-有机的固体载体，该固体载体通过接枝或浸渍有机分子来官能化，这些有机分子通过离子交换、提取、分子识别或任何其他机制保留铅离子(pb²⁺)，但不保留钍离子和镭离子。

而且，水溶液a1、a2和a5中存在的酸可以是任何酸，强酸或弱酸，在水溶液a1、a2和a5中，该酸优选是相同的。

如上所述，步骤c)包括用酸性水溶液a2对第一固定相进行至少一次洗涤。

该洗涤基本上旨在从第一色谱柱中，特别是从第一固定相的间隙体积中除去在步骤b)中钍-228及其能够保留在第一色谱柱中的除铅以外的子体(特别是镭224)。因此，可以用ph与水溶液a1的ph相同的水溶液a2来进行该洗涤。

然而，有利的是，该洗涤也可用于为使第一固定相与水溶液a3接触做准备，如上所述，该水溶液a3的ph值大于该ph范围的上限(称为ph2)，且因此，酸度小于用于当铅存在于酸性水溶液中时会被保留在第一固定相的材料中的酸度范围的下限。

在这种情况下，水溶液a2是ph在ph1至ph2之间，且同时ph又大于水溶液a1的ph的溶液。

优选地，步骤c)包括对第一固定相进行两次连续洗涤，每次洗涤都具有从第一色谱柱中除去钍-228及其能够保留在第一色谱柱中的除铅以外的子体，以及为使第一固定相与水溶液a3接触做准备的功能。

在这种情况下，步骤c)包括用ph在ph1和ph2之间且大于水相a1的ph的水相a2对第一固定相(20)进行第一次洗涤，并且用ph在ph1和ph2之间且大于水溶液a2的ph的水溶液a2’对第二固定相(20)进行第一次洗涤。

根据本发明，步骤d)中使用的水溶液a3有利地是包含络合铅的试剂的水溶液。

该络合剂尤其可以选自柠檬酸根、草酸根或乙酸根离子。它也可以由甘氨酸或氨基多元羧酸诸如乙二胺四乙酸(或edta)，或它们的盐(诸如钠盐)组成。优选的是，该溶液是ph在5和9之间，并且甚至更好地ph在5和7之间的柠檬酸、草酸或乙酸的铵盐或钠盐的水溶液。

考虑到像任何色谱柱一样，第一色谱柱具有彼此相对的第一端部和第二端部，因此水溶液a1和a2在该柱中从其第一端部流通到其第二端部，而水溶液a3优选地是沿相反的方向流通，即从柱的第二端部流通到柱的第一端部。

在水溶液a4的ph大于ph4的情况下，则该方法有利地进一步包括，在步骤d)和步骤e)之间，对水溶液a4进行酸化以使其ph达到在ph3和ph4之间的值。显然，当第二固定相的材料与第一固定相的材料相同并且当水溶液a4的ph大于ph2时，对水溶液a4进行酸化的目的是使其ph达到在ph1和ph2之间的值。

该酸化可通过简单地向水溶液a4中加入酸来进行。

然而，在本发明的范围内，优选的是通过用酸性水溶液a7对第一固定相进行至少一次洗涤并且将来自该洗涤的水溶液的全部或部分加入到水溶液a4中来对水溶液a4进行酸化。

因此，有利地对水溶液a7的体积及其酸浓度进行选择以使得将水溶液a7全部或部分加入到水溶液a4中能够靠水溶液a7本身使水溶液a4的ph达到在ph3和ph4之间或在ph1和ph2之间的值(当第二固定相的材料与第一固定相的材料相同时)，并且甚至更好地达到等于或基本上等于水溶液a1的ph值的ph值。

水溶液a7优选地在第一色谱柱中从该柱的第二端部流通到其第一端部。

如上所述，步骤f)包括用酸性水溶液a5对第二固定相进行至少一次洗涤。

在这里，同样优选的是，除了从第二色谱柱中，特别是从第二固定相的间隙体积中除去钍-228及其除铅以外的在上述步骤e)中能够保留在第二色谱柱中的痕量的子体，该洗涤还能够为使第二固定相与水溶液a6的接触做准备。像水溶液a3一样，该水溶液a6的ph大于该ph范围的上限，且因此，酸度小于用于当铅存在于酸性水溶液中时会被第一固定相的材料中的酸度范围的下限。

因此，尽管步骤f)的洗涤可以用ph与水溶液a4的ph相同的水溶液a5进行，但是优选的是，用ph在ph3和ph4之间且同时又大于水溶液a4的ph的溶液a5来进行。

像步骤c)一样，步骤f)优选包括对第二固定相进行两次连续洗涤，即用ph在ph3和ph4之间且大于水相a4的ph的水相a5进行第一次洗涤，并且用ph在ph3和ph4之间且大于水溶液a5的ph的酸性水溶液a5’进行第二次洗涤。

在步骤g)中使用的水溶液a6有利地是包含络合铅的试剂的水溶液。

如上所述，该络合剂可以选自柠檬酸根根离子、草酸根根离子或乙酸根离子，甘氨酸或氨基多元羧酸(诸如edta)，以及这些酸的盐。

在这里，同样优选的是，该溶液是ph在5和9之间，特别优选地是ph在5和7之间的柠檬酸、草酸或乙酸的铵盐或钠盐的水溶液。

而且，水溶液a6优选地在第二色谱柱中沿酸性水溶液a4和a5在其中的流通方向相反的方向流通。

在本发明的优选实施方式中，第一固定相和第二固定相由通过提取保留铅的固定相材料制成，并且更具体地由包括浸渍有溶液的固体载体的材料制成，该浸渍用溶液包含在与水不混溶的有机稀释剂中作为提取剂的冠醚，特别是二环己基并-18-冠醚-6或二苯并-18-冠醚-6，其中环己基或苄基被一个或多个直链或支链c1至c12烷基取代，该有机稀释剂典型地为长链烃醇，即c8或更长链的烃醇。

更优选地，所使用的固定相材料包括优选溶液形式的在异癸醇中作为提取剂的的4,4'(5')-二叔丁基环己基并-18-冠醚-6。

这种类型的固定相材料特别是可以包装在瓶内的颗粒形式，也可以以即用型色谱柱或筒的形式从triskeminternational和eichromtechnologies股份有限公司以商标pb树脂(pbresin)来获得。

这类固定相材料能保留处于ph值典型地小于或等于2的酸性介质(例如硝酸或盐酸中的铅。

然而，在本发明的范围内，优选的是，在步骤b)中使用的水溶液a1是含硝酸的溶液，有利地摩尔浓度为1mol/l至2mol/l的硝酸，并且甚至更好地是摩尔浓度为2mol/l的硝酸。

还优选的是，在该方法中使用的其他酸性水溶液也包含硝酸。

在这种情况下：

-如果步骤c)仅包括一次洗涤，则水溶液a2具有优选至少等于0.01mol/l，但小于1mol/l的硝酸浓度；而

-如果步骤c)包括两次洗涤，则：

*水溶液a2具有优选至少等于0.5mol/l，但小于1mol/l的硝酸浓度，其中尤其优选0.5mol/l的浓度，并且

*水溶液a2’具有优选至少等于0.01mol/l，但小于0.5mol/l的硝酸浓度，其中尤其优选0.1mol/l的浓度。

优选地，与水相a1一样，在步骤f)中使用的水相a4包含1mol/l至2mol/l，甚至更好地2mol/l的硝酸。

而且：

-如果步骤f)仅包括一次洗涤，则水溶液a5具有优选至少等于0.01mol/l，但小于1mol/l的硝酸浓度；而

-如果步骤f)包括两次洗涤，则：

*水溶液a5具有优选至少等于0.5mol/l，但小于1mol/l的硝酸浓度，其中尤其优选0.5mol/l的浓度，并且

*水溶液a5’具有优选地至少等于0.01mol/l，但小于0.5mol/l的硝酸浓度，其中尤其优选0.1mol/l的浓度。

关于水溶液a3和a6，它们优选由柠檬酸、草酸或乙酸的铵盐或钠盐的水溶液组成，其ph至少等于5以使柠檬酸根、草酸根或乙酸根离子相对于铅-212发挥其络合能力，并因此促进了分别从第一固定相和第二固定相中的洗脱铅-212，并且ph至多等于9，特别优选的ph在5和7之间。

有利地，钍-228及其子体在水溶液a1中处于放射性平衡。

在寻求对要生产的铅-212的比放射性进行优化的情况下，可以在步骤a)之前提供旨在除去铅-208的步骤，其中铅-208位于钍-232的蜕变链的终端并且易于以稳定的铅同位素的形式积聚在水溶液a1中。

在这种情况下，该步骤包括使水溶液a1在色谱柱中流通，并收集已经在色谱柱中流通过的水溶液a1，其中该色谱柱容纳有固定相，该固定相在钍-228及其子体处于酸性水溶液中时选择性地保留铅。

然后，步骤a)仅需通过水溶液a1中存在的镭-224的衰变来重新形成铅-212，就能够进行，这需要进行步骤a)之前，等待约48小时。

根据本发明，用于从水相a1中除去铅-208的固定相可以由与第一固定相和第二固定相相同或不同的材料组成。然而，为了减少不同固定相材料的使用数量，优选的是，用于从水相a1中除去铅208的固定相的构成材料与形成第一固定相和第二固定相的材料相同。

除了已经提到的优点之外，该方法还包括能够在不使用盐酸的情况下实施的优点，盐酸是在参考文献[1]和[2]的实施例中使用的酸性水溶液中存在的酸。实际上，有利的是避免使用盐酸，因为盐酸是高度腐蚀性的酸，从长远来看，它会损害用于进行铅-212生产的设备。

通过阅读以下涉及根据本发明的方法的优选实施方式的补充描述，该方法的其他特征和优点将显现。

显然，该优选实施方式仅通过举例说明本发明的主题的方式来给出，而绝不代表对该主题的限制。

附图说明

图1，如前文所述示出了钍-232的放射性蜕变链。

图2示意性地示出了根据本发明的方法的优选实施方式的不同步骤。

具体实施方式

参考图2，其示意性地示出了根据本发明的方法的优选实施方式的不同步骤(附图标记为1至7)。

在该实施方式中，该方法包括以下步骤：

1.将硝酸水溶液a1装载到其固定相(附图标记为20)由pb树脂颗粒组成的第一色谱柱(附图标记为10)中，以将该溶液中含有的铅-212固定在固定相20上，其中该硝酸水溶液a1包含优选处于放射性平衡状态的钍-228及其子体；

2.用浓度递减的两种硝酸水溶液a2和a2’对固定相20进行两次连续洗涤，以从柱10中除去在前一步骤中能够保留在柱10中的除铅-212以外的放射性同位素，同时为在下一步骤中使固定相20与具有更高ph的水溶液接触做准备；

3.借助于乙酸铵水溶液a3从固定相20中洗脱铅-212，并将包含铅-212的洗脱液或水溶液a4收集在诸如烧杯、烧瓶或类似的容器(附图标记为30)中；

4.用硝酸水溶液a7洗涤固定相20，并将由该洗涤产生的溶液收集在容器30中以将该容器中存在的洗脱液酸化；

5.将存在于容器30中的洗脱液/洗涤液混合物或经酸化的水溶液a4装载到其固定相(附图标记为20)由pb树脂颗粒组成的第二色谱柱(附图标记为40)中，以将该混合物中含有的铅-212固定在固定相(附图标记为50)；

6.用浓度递减的两种硝酸水溶液a5和a5’对固定相50进行两次连续洗涤，以从柱40中除去在前一步骤中能够保留在柱40中的除铅-212以外的痕量放射性同位素，同时为在下一步骤中使固定相50与具有更高ph的水溶液接触做准备；以及

7.借助于乙酸铵水溶液a6从固定相50中洗脱铅-212，并将包含铅-212的洗脱液收集在容器(附图标记为60)中。

在下文中进行详述的所有这些步骤均在环境温度下，即在20℃至25℃的温度下进行。

此外，所使用的所有溶液优选为optima^tm级或使用optima^tm级或“痕量金属级”试剂来制备。

*步骤1：

色谱柱10是具有例如在0.104ml至1.25ml范围内的床体积(或bv)并且填充有pb树脂颗粒(大小在50μm至100μm之间)，例如根据柱的bv，颗粒的比例为42mg至500mg的柱。

在硝酸的酸度介于0.01mol/l和10mol/l之间时，pb树脂保留任何同位素形式的铅(²¹²pb和²⁰⁸pb)，但是不保留钍-228或其除铅以外的子体，并且特别是不保留任何同位素形式的镭。

然而，其对铅的亲合性在1mol/l至2mol/l的硝酸浓度下是最佳的。

通过使水溶液a1在柱10的若干bv中流通来进行该柱的装载，该水溶液a1包含：

-优选处于放射性平衡状态的钍-228及其子体，尤其是由钍-228的放射性蜕变产生的镭-224和由镭-224的放射性蜕变产生的铅-212；和

-浓度优选为1mol/l至2mol/l，并且甚至更好地为2mol/l的硝酸，如上所述，以获得铅212在固定相20上的最佳保留率。

水溶液a1在柱10中以优选0.5bv/min至2bv/min的流速流通。

对于0.104ml至1.25ml的bv，所使用的水溶液a1的体积有利地在80ml和400ml之间，而钍-228在该溶液中的活性在2mci和11mci之间。

*步骤2：

如上所述，该步骤包括使固定相20经过两次连续的洗涤，每次洗涤具有以下功能：

-从色谱柱10中，尤其是从固定相20的间隙体积中除去在上述步骤1中能够保留在色谱柱10中的除铅-212以外的放射性同位素，特别是钍-228和镭-224，以及

-为使固定相20与铵盐水溶液的接触做准备，所述铵盐水溶液在此后的步骤3中用于洗脱铅-212，并因此促进了洗脱。

因此，用于这些洗涤的水溶液a2和a2'是两种硝酸溶液，其中用于第一次洗涤的水溶液a2的酸度低于在上述步骤1中用于将铅-212固定在固定相上的水溶液a1的酸度，而用于第二次洗涤的水溶液a2’的酸度又低于水溶液a2的酸度。

然而，水溶液a2和a2’酸度的选择必须使得能够在该方法的该阶段中避免铅-212的洗脱。

因此：

-水溶液a2优选包含至少0.5mol/l但小于1mol/l的硝酸，并且甚至更好地0.5mol/l的硝酸，而

-水溶液a2’优选包含至少0.01mol/l但小于0.5mol/l的硝酸，并且甚至更好地0.1mol/l的硝酸。

所使用的bv的数量例如对于水溶液a2是20bv，并且对于水溶液a2’是10bv。

关于水溶液a2和a2’在柱10中的流通速度，例如对于两种溶液，均为1.6bv/min。

*步骤3：

通过使若干bv的乙酸铵水溶液a3在柱10中沿与进行上述步骤1的装载和上述步骤2的洗涤的方向相反的方向流通来从固定相20中洗脱铅-212。

水溶液a3的ph至少等于5以使乙酸根离子能够相对于铅-212发挥它们的络合能力，但是其优选地至多等于7以避免在此后的步骤4中必须使用大大过量bv的水溶液a7来将洗脱液酸化。

理想地，使用25bv的ph等于6.5的包含0.4mol/l的乙酸铵的水溶液a3，该水溶液a3在柱10中以1.6bv/min的速度流通。

*步骤4：

在该步骤中提供的固定相20的洗涤不仅用于洗涤柱10，而且也用于酸化在前一步骤中收集的洗脱液或水溶液a4，以进行此后的步骤5。

因此，该洗涤通过以下来进行：使若干bv的硝酸水溶液a7在柱10中同样沿与进行上述步骤1的装载和上述步骤2的洗涤的方向相反的方向流通，并且将由该洗涤产生的溶液收集在容器30中，该容器30中存在在上述步骤3中收集的洗脱液。该收集有利地在搅拌下进行，以使得由洗涤产生的溶液与其从柱10出来时存在的洗脱液混合。

对用于该洗涤的水溶液a7的bv数和该溶液的硝酸浓度有利地进行选择，以获得其中的硝酸浓度能够最佳地将该混合物中所含的铅-212固定在此后的步骤5中使用的固定相50上的洗脱液/洗涤溶液混合物或经酸化的水溶液a4，或换句话说是包含1mol/l至2mol/l的硝酸的经酸化的水溶液a4。

典型地，使用10bv至20bv的包含2mol/l至4mol/l的硝酸的水溶液a7。

因此，例如，对于用25bv的包含0.4mol/l的乙酸铵的水溶液a3获得的洗脱液，发现15bv的包含3mol/l的硝酸的水溶液a7是非常合适的。

水溶液a7在柱10中的流通速度为例如1.6bv/min。

如果需要，在进行下一步骤之前，如果要向上调节该浓度，则可以通过加入硝酸来调节酸性溶液a4的硝酸浓度，或如果要向下调节该浓度，则可以通过加入超纯水(在25℃下，电阻率：18.2mω.cm)来调节经酸化的溶液a4的硝酸浓度。

*步骤5：

存在于经酸化的水溶液a4中的铅-212尚未达到医疗用途所要求的放射性纯度标准。

因此，步骤5为再次将酸化水溶液a4装载到填充有pb树脂颗粒的色谱柱中，以特别是相对于经酸化的水溶液a4中仍存在的痕量钍-228和镭-224来进一步对铅-212进行纯化。

用于该目的的色谱柱40可以是与柱10完全相同的柱，具有相同的床体积和相同的pb树脂颗粒的质量。

然而，如图2所示，优选的是使用尺寸显著小于柱10的尺寸的柱40，以符合铅212的浓度对该铅进行纯化。

因此，特别是可以使用其bv和pb树脂颗粒质量比柱10的bv和pb树脂颗粒质量小4至7倍的柱40。

通过使经酸化的水溶液a4以优选0.5bv/min至2bv/min的流速来柱40中流通来将该溶液装载到固定相50上。

*步骤6：

该步骤中提供的两次洗涤具有与上述步骤2中提供的洗涤相同的功能，即：

-从色谱柱40中，尤其是从固定相50的间隙体积中除去能够在上述步骤5中保留在色谱柱40中的除铅-212以外的放射性同位素，特别是钍-228和镭-224，以及

-为使固定相50与乙酸铵水溶液a6的接触做准备，所述乙酸铵水溶液a6在此后的步骤7中用于洗脱铅-212，并因此促进了洗脱。

因此，优选用与上述步骤2中使用的水溶液a2和a2’的浓度分别相同的硝酸水溶液a5和a5’并且在与针对该步骤2所述的条件相似的条件下进行这两次洗涤。

*步骤7：

像固定相20的铅212的洗脱一样，通过使若干bv的ph至少等于5，并甚至更好地在5和7之间的乙酸铵水溶液a6在柱40中流通，诸如使包含0.4mol/l乙酸铵的溶液(ph＝6.5)以例如2bv/min的流速在柱40中流通来从固定相50中洗脱铅-212。

优选地，根据铅-212预期用于的医疗应用来保持在该洗脱期间收集的洗脱级分。

因此，能够仅保持最富含铅-212的洗脱级分以获得具有高浓度的铅-212的水溶液，虽能也能够保持所有的洗脱级分名但这是以稀释铅-212为代价的。

根据本发明的方法根据上述实施方式来实施，上述实施方式使用以下步骤：

-步骤1：柱10具有等于0.63ml的bv，并容纳有255mg的pb树脂颗粒，并且275bv的包含6.1mci的钍-228和2mol/l硝酸的水溶液a1以1ml/min的流速在其中流通；

-步骤2：20bv的包含0.5mol/l硝酸的水溶液a2以1ml/min的流速流通，然后10bv的包含0.1mol/l硝酸的水溶液a2’以1ml/min的流速流通；

-步骤3：25bv的ph等于6.5且包含0.4mol/l乙酸铵的水溶液a3以1ml/min的流速流通；

-步骤4：15bv的包含3mol/l硝酸的水溶液a7以1ml/min的流速流通；

-步骤5：柱40具有等于0.104ml的bv，并容纳有52mg的pb树脂颗粒，并且在步骤4结束时获得的酸性水溶液a4以0.2ml/min的流速在该柱中流通，考虑到柱40的bv，该经酸化的水溶液a4对于柱40来说相当于220bv的水溶液；

-步骤6：20bv的包含0.5mol/l硝酸的水溶液a5以1ml/min的流速流通，然后10bv的包含0.1mol/l硝酸的水溶液a5’以0.2ml/min的流速流通；

-步骤7：40bv的ph等于6.5且包含0.4mol/l乙酸铵的水溶液a6以0.2ml/min的流速流通。

由此获得了含铅-212的水溶液，其中铅-212的放射性纯度相对于钍-228至少等于99.99％并且相对于镭-224至少等于99.95％，即放射性纯度与在参考文献[1]和[2]中所获得的放射性纯度相当。

通过γ光谱法测量铅-212、钍-228和镭-224的活性并运用以下公式来确定该放射性纯度：

铅212相对于钍-228的纯度＝[²¹²pb活性/(²¹²pb活性+²²⁸钍活性)]×100；

铅212相对于镭-224的纯度＝[²¹²pb活性/(²¹²pb活性+²²⁴镭活性)]×100。

参考文献

[1]wo-a-2013/174949

[2]wo-a-2017/093069