一种用于预防奶牛乳房炎的护乳膜及其制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及奶牛药物制剂领域，具体涉及一种用于预防奶牛乳房炎的护乳膜及其 制备工艺。
【背景技术】
[0002] 奶牛乳房炎（Mastitis)是由于机械的、物理的、化学的和生物学的作用而引起 的奶牛乳腺炎症，是奶牛场危害最大、造成奶牛业损失最严重的疾病之一。目前全世界约 有2. 5亿头奶牛，约有38%的奶牛患各种类型的乳房炎（VetJ. 1997, 154:41-51)，给广 大奶牛养殖业造成的财产损失是巨大的。据统计，在英国，每年造成超过170百万英镑 的损失（VetJ. 2002, 163:1-13)，在美国，每年造成20亿美元的损失（Theveterinary clinicsofnorthamericafoodanimalproctice. 1993, 9:421-434)。在我国，奶牛乳 房炎发病率更高，约为20 %~70 % (畜牧兽医科技信息，2015, 3:42-43)，其中隐性的乳 房炎发病率约占70%。我国每年因乳房炎造成的损失达1.35亿元人民币（河北畜牧兽 医.2005, 21 (1) : 15-16)。奶牛患上乳房炎后，不但可降低产奶量、奶的品质及营养价值，而 且严重影响奶牛的利用年限。
[0003] 乳房炎的发病机制有多种：多种非特定的病原微生物的感染是引起奶牛乳房炎的 主要原因，其它如不规范的饲养管理、挤奶操作、恶劣环境、外伤等是次要原因。主要感染 途径是病原体附着在乳头管口和内乳头管进入乳房，在牛奶分泌组织内引发病菌生长。就 病原微生物感染而言，有球菌、杆菌、霉形体和病毒，共达150多种，较常见的有25种，主要 是由两类病原菌引起的：一类是传染性病原菌（又叫牛依赖性病原菌），如金黄色葡萄球 菌、无乳链球菌，约70%的乳房炎是由这些革兰氏阳性细菌引起的，另一类是条件性病原菌 (又叫环境性病原菌），如大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、乳房链球菌等。上述两类病原菌约占 乳房炎病原菌的90%以上。致病的主要的病原菌包括：金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、乳房 链球菌、停乳链球菌、化脓棒状杆菌、大肠杆菌类等，次要的凝固酶阴性葡萄球菌、牛棒状杆 菌、表皮葡萄球菌、微球菌等。到目前为止，病原菌在乳腺免疫系统中的致病机制仍然不太 清楚。对金黄色葡萄球菌（Staphylococcusaureus)引发的乳房炎，上皮细胞的黏附和侵袭 力被认为是致病机制。金黄色葡萄球菌具有荚膜多糖（CapsularPolysaccharide，CP)和 纤维结合蛋白（Fibronectin-BindingProtein，FnBP)，可产生a-毒素、毒素、8-毒 素、肠毒素及其亚单位A蛋白。不同金葡萄菌株之间黏附和侵袭力不同。a-毒素是人和 动物多种金葡萄产生的内毒素，对嗜中性白细胞和巨噬细胞具有细胞毒素能力；CP具有抗 吞噬活性，并阻止中性粒细胞识别金葡萄菌细胞壁成分的抗原，传统疫苗效果不佳的可能 原因是金黄葡萄菌具有CP，FnBP促进金黄葡萄菌对宿主细胞的黏附是介导金黄葡萄菌到 达宿主细胞的毒力因素之一。无乳链球菌不仅能使反刍动物发生乳房炎，还可引起人的败 血症、脑膜炎及肺炎等。根据其细胞壁多糖及表面蛋白抗原的不同将乳房炎链球菌分为Ia、 Ib、Ic、II和III五个血清型。大肠埃希氏杆菌主要引起急性和超急性乳房炎，有02、03、0 9、 064、075、076、088、0 89等血清型，其细胞壁与其他革兰氏阴性菌一样分为3层，由内到外分别为 脂A层、寡糖层和菌体层。研究表明，乳房炎大多存在乳头损伤，这种损伤可能是乳头管表 皮的损伤，有时是极微小的，有的要在显微镜下方可发现。挤奶后乳头皮肤汗腺和皮脂腺常 常破裂，其外口常有微生物污染，挤奶后乳房内负压升高，乳头管松弛，病原菌可通过乳头 管屏障进入乳腺，在乳腺组织内增殖，由于病原菌密度小，具有"漂浮性"，即自下而上，能漂 浮到达乳腺上部，最终导致乳房炎。因此，为预防奶牛的乳腺炎，每次挤奶后1分钟内应将 乳头在盛有药液的杯中浸泡半分钟。药液的使用应长期坚持，不能时用时停。常用药液有 4%次氯酸钠，0. 1% -0. 5%碘液，0. 3% -0. 5%洗必泰或0. 2%过氧乙酸。对于乳房炎发病 期的奶牛，一般多采用抗菌药疗法（河北畜牧兽医.2005, 21 (1) : 15-16)。
[0004] 但目前采用抗菌药疗法治疗乳房炎存在大量的问题：如细菌的耐药性、抗生素的 残留、以及抗菌药物不能在感染部位达到有效药物浓度等。其中以抗生素的残留问题最为 严重。2006年上半年国家食品药品监督管理局的一项检测显示，当前我国市场上有50%左 右的牛奶存在抗生素残留超标。"有抗奶"已成为牛奶质量的首要危害之一。大量抗生素的 残留严重影响人体的健康及奶牛业的发展。随着人民生活水平的提高，对"无抗奶"的要求 也越来越迫切。国家卫生部颁布了牛奶中抗生素残留的检测方法，如GB/T4789. 27-2008 和GB/T22983-2008等，其检测方法大致分为三种。第一种是嗜热链球菌抑制法，该法抗生 素的最低检出限为：青霉素0. 004IU，链霉素0. 5IU，庆大霉素0. 4IU，卡那霉素5IU。第二 种是嗜热脂肪芽胞杆菌抑制法，最低检出限为：青霉素3yg/L，链霉素50yg/L，庆大霉素 30yg/L，卡那霉素50yg/L。第三种是液相色谱-串联质谱法。该法可检出六种抗生素，分 别为拉沙洛菌素、莫能菌素、尼日利亚菌素、盐霉素、甲基盐霉素、马杜霉素，液态奶中最低 检出限均为〇. 2yg/L，奶粉中均为1. 6yg/kg。
[0005] 各国研究证实，乳房炎重在预防。当前，乳房炎的预防主要分4个方面：在饲料 中添加各种微量元素及中草药，干乳期注射疫苗，牛舍环境的卫生控制，挤奶后的乳头药 浴。但也存在许多问题，如中药治疗效果慢，且配方复杂，或者适口性差，影响奶牛饲料的 摄入。疫苗研究方面仍处于探索研究阶段，目前尚无高效、商业化、广泛使用的疫苗。采用 次氯酸钠，碘酒溶液，洗必泰或过氧乙酸也存在一些问题：如对牛奶乳房刺激性较大，作用 时间较短，以及杀菌不彻底的问题。因此，国内外有较多的专利报道了用于预防奶牛乳房 炎护乳膜的改进方法，如中国专利CN200510083932、CN200810137543、CN201010173812、 CN201110085821、CN201310681328、CN201310681333、CN201310681333、CN201310683380 等， 如美国专利US6261577、US5641498 等。
[0006] 专利CN200510083932中公开的护乳膜的组成为：丙烯酸酯20-50份，成膜剂5-10 份（重量比，下同），保湿剂1-5份，增溶剂5-10份，填充剂0. 5-2份，偶联剂0. 1-2份，去离 子水20-70份。成膜剂为聚乙烯醇和聚维酮。该专利在说明书中没有指出保湿剂、增溶剂、 填充剂、偶联剂的具体名称。
[0007] 专利CN200810137543中公开的护乳膜的典型处方为：淀粉5份、液体羊毛脂3 份、十二烷基硫酸钠0. 1份、吐温803份、甘油3份、羟丙甲纤维素7份、聚维酮碘5份、甲 醛合次硫酸氢钠0.05份、95 %的乙醇5份。该典型处方是由原处方（0.5 %聚维酮碘溶 液100mL，聚乙烯醇-12421g，羧甲基纤维素钠8g，甘油100mL，op乳化剂3ml，丙二醇8mL， 氮酮10mL，95%的乙醇350mL，蒸馏水400mL)改进而得。该专利中使用了具有较大毒副 作用的甲醛合次硫酸氢钠（SodiumHydroxymethanesulfinate)，俗称"吊白块"，国家严 禁将其作为食品添加剂在食品中使用（http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0852/10260.html)。该物质加热后，它会分解出剧毒的致癌物质甲醛，会引起胃痛、呕吐和呼吸困 难，并对肝脏、肾脏、中枢神经造成损害，严重的会导致癌变和畸形病变（ArchBiochem Biophys. 1999, 367:289-96) 〇
[0008] 专利CN201010173812提供了一种浓缩型奶牛乳头消毒液，其组成：碘的溶解 剂15 % -25 %，成膜剂5 % -15 %，护肤剂5 % -20 %，稳定剂2 % -10 %，碘1 % -5 %，水 45% -60%。碘的溶解剂使用酒精或40%碘化钾溶液，成膜剂为聚乙烯醇或聚维酮，护肤剂 为甘油或透明质酸，稳定剂为纤维素类、丙烯酸类、羟乙基纤维素。该专利中使用了较多的 酒精，对于需要长期反复使用消毒液的奶牛乳头，由于酒精具有较强的亲水性，不仅可夺去 皮肤中的水分，而且还可使皮肤中的脂溶性成分溶出，造成皮肤出现细线纹、褶皱，长期反 复接触皮肤后，可出现干燥、皲裂现象（RussJGenChem. 2009,79:326-7)。
[0009] 专利CN201110085821提供了一种新型的奶牛乳头保护剂，该保护剂是由一种成 膜材料聚乙烯醇、润肤保湿剂甘油、消毒剂聚维酮碘、稳定剂碘化钠和碘酸钠、增效剂75% 的医用酒精和冰醋酸制成。该专利同样使用了具有较大刺激性的酒精。冰醋酸对皮肤的 刺激性也较大，皮肤接触冰醋酸，轻者出现红斑，重者引起化学灼伤，长期或反复接触易造 成皮炎，接触高浓度的醋酸，造成角膜基质炎（IPCS，CEC.InternationalChemicalSafety CardonAceticacid)〇
[0010] 上海康臣生物科技有限公司在专利CN201310681328中公开了一种奶牛洗乳液及 其制备方法。该奶牛洗乳液包括醋酸氯己定〇. 1-1份、碘类络合物1-10份、表面活性剂 1-10份、增稠剂0. 1-1份