PVA溶液(含1%苯甲醇和1%乙酸乙酯)中，均质乳化2min得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌lh，然后升温到45°保持I小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。醋酸曲普瑞林微球的载药量为10.2%, I天突释为9%，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
[0045]实施例9:
[0046]称取Ig醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为35%的药物溶液，将8g PLGA5050用25ml乙酸乙酯和1ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml 0.5%的PVA溶液(含1%苯甲醇和1%乙酸乙酯)中，均质乳化2min得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌lh，然后升温到45°保持I小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。醋酸曲普瑞林微球的载药量为10.5 %，I天突释为9 %，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
[0047]实施例10:
[0048]称取Ig醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为45%的药物溶液，将8g PLGA5050用25ml 二氯甲烷和1ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml 0.5%的PVA溶液(含1%苯甲醇和1%乙酸乙酯)中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌lh，然后升温到45°保持I小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。载药量为10.6%，I天突释为9%，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
[0049]实施例11:
[0050]称取Ig醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为40%的药物溶液，将8g PLGA5050用25ml 二氯甲烷和1ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml 0.5%的PVA溶液(含1%苯甲醇和1%乙酸乙酯)中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌lh，然后升温到45°保持I小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。载药量为10.4%，I天突释为9%，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
[0051]实施例12:
[0052]称取Ig醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为40%的药物溶液，将8g PLGA5050用25ml 二氯甲烷和1ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6°C的100ml 0.5%的PVA溶液(含1%苯甲醇和1%乙酸乙酯)中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌lh，然后升温到40°保持I小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。载药量为10.2%，I天突释为9%，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
[0053]实施例13:
[0054]称取Ig醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为40%的药物溶液，将8g PLGA5050用25ml 二氯甲烷和1ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6°C的100ml 0.1%的PVA溶液(含1%苯甲醇和1%乙酸乙酯)中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌lh，然后升温到45°保持I小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。载药量为9.4%，I天突释为11 %，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
[0055]实施例14:
[0056]称取Ig醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为40%的药物溶液，将8g PLGA5050用25ml 二氯甲烷和1ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml 2.5%的PVA溶液(含1%苯甲醇和1%乙酸乙酯)中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌lh，然后升温到45°保持I小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。载药量为9.5%，I天突释为10%，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
[0057]实施例15:
[0058]称取Ig醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为35%的药物溶液，将8g PLGA5050用25ml 二氯甲烷和1ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml 0.5%的PVA溶液(含1%苯甲醇和1%乙酸乙酯)中，均质乳化2min得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌lh，然后升温到45°保持I小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。醋酸曲普瑞林微球的载药量为9.8 %，I天突释为8 %，微球孔洞连续完整，但释放到38天。
[0059]实施例16:
[0060]称取Ig醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为40%的药物溶液，将8g PLGA5050用30ml乙酸乙酯溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml I %的PVA溶液(含2%苯甲醇和2%乙酸乙酯)中，均质乳化2min得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌lh，然后升温到45°保持I小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。醋酸曲普瑞林微球的载药量为4.3%，I天突释为26%，载药量低，药物突释过高，微球孔洞不完整。
[0061]实施例17:
[0062]称取Ig醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为25%的药物溶液，将8g PLGA5050用25ml乙酸乙酯和1ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6°C的100ml 0.5%的PVA溶液中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，10度以下搅拌3h°筛网过滤，冻干得粉末状微球。载药量为6.9%，I天突释为29%，载药量低，药物突释过高，微球表面孔洞不完整。
[0063]实施例18:
[0064]称取Ig醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为20%的药物溶液，将8g PLGA5050用26ml乙酸乙酯溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6°C的100ml0.5%的PVA溶液中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌3h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。载药量为5.6%，I天突释为28%，载药量低，药物突释过高，扫描电镜可见大量微球孔洞。
[0065]实施例19:
[0066]称取Ig醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为20%的药物溶液，8gPLGA5050用26ml 二氯甲烷溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6°C的100ml0.5%的PVA溶液中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌3h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，冻干得粉末状微球。载药量为5.9%，I天突释为32%。载药量低，药物突释过高，扫描电镜可见大量微球孔洞。
【主权项】
1.一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法，包括以下步骤: 步骤I)将醋酸醋酸曲普瑞林加水配成药物溶液A ;将PLGA加有机溶剂配成溶液B ;步骤2)将溶液A和溶液B混合超声形成初乳，初乳加入到用有机混合溶剂饱和过的PVA水溶液中，均质乳化得复乳； 步骤3)将复乳室温搅拌I小时后升温至40°C?45°C保持I小时，再降温至10°C，过筛收集颗粒，冻干。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤I)所述的药物溶液A的浓度为.35% -45%,溶液B的浓度为20% -30%。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤I)所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、苯甲醇混合溶液或二氯甲烷、苯甲醇混合溶液中的一种。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤I)中的乙酸乙酯和苯甲醇的体积比为2.5?7: I ;二氯甲烷和苯甲醇的体积比为2.5?7: I。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤I)所述的PLGA为PLGA50505。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中的PVA水溶液浓度为0.1 %?.2.5%7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中的PVA水溶液浓度为0.5%。8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中的有机混合溶剂为苯甲醇和乙酸乙酯，有机混合溶剂的浓度为1% _2%。9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，苯甲醇和乙酸乙酯的体积比为1: 1，苯甲醇浓度为1%，乙酸乙酯浓度为1%。10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中的复乳室温搅拌I小时后升温至45°C保持I小时，再降温至I (TC。
【专利摘要】本发明涉及醋酸曲普瑞林缓释微球制备方法，包括以下步骤：步骤1)将醋酸曲普瑞林加水配成药物溶液A；将PLGA加有机溶剂配成溶液B；步骤2)将溶液A和溶液B混合超声形成初乳，初乳加入到用有机混合溶剂饱和过的PVA水溶液中，均质乳化得复乳；步骤3)将复乳室温搅拌1小时后升温至40℃～45℃保持1小时，再降温至10℃，过筛收集颗粒，冻干。本发明涉及的技术一方面能够克服醋酸曲普瑞林微球由于突释作用大导致的药物不良反应增大的问题，另一方面制备的微球血药浓度非常平滑稳定，适用于长期给药治疗。
【IPC分类】A61P5/24, A61K9/14, A61P15/00, A61K38/09
【公开号】CN105169366
【申请号】
【发明人】吴蒙磊, 刘智慧, 赵冰
【申请人】丽珠医药集团股份有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年8月19日