靛红衍生物3-(4-硝基苯亚氨基)吲哚-2-酮和制备方法以及在制备抗抑郁药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类药用化合物及其制备方法，具体是一种用作抗抑郁药的靛红衍生 物3-(4-硝基苯亚氨基）吲哚-2-酮物和制备方法以及在制备抗抑郁药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 抑郁症是以行为上出现异常表现，心境低落为主要症状的一种心身疾病。抑郁症 会对人的消化、免疫及神经系统等机能产生影响，甚至造成损伤。并且该疾病具有高发病 率、难治愈和高复发率等特点。临床应用中已有多种药物可供抗抑郁症使用，如阿米替平、 氯米帕明、吗氯贝胺、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等，尽管这些药物都能够在不同 程度上用于治疗或缓解各种抑郁症病人的痛苦，但其存在副作用和难受性，从而限制了它 们的长期使用。
[0003] 研究表明靛红具有神经保护作用，脑内神经在铁离子的参与下是形成氧化自由基 的主要场所，靛红与组成脑内神经黑色素的基本单位结构相近，可能通过抑制黑色素的形 成和干扰铁离子的结合，从而起到对神经元的保护作用。目前靛红已经被开发为防治老年 神经退行性疾病的药物，靛红对神经系统的影响还包括：镇静、抗焦虑等。因此从自然界中 寻找靛红先导化合物和进行结构改造或修饰，以及对创制新药都具有重要意义。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的一个技术问题是针对现有技术的现状提供一可以作为抗抑郁 的新型靛红衍生物3-(4-硝基苯亚氨基）吲哚-2-酮。
[0005] 本发明所要解决的又一个技术问题是针对现有技术的现状提供一种包含有上述 衍生物的制备方法。
[0006] 本发明所要解决的另一个技术问题是针对现有技术的现状提供一种靛红衍生物 3-(4-硝基苯亚氨基）吲哚-2-酮在制备抗抑郁药中的应用。
[0007] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种由式（I)表示的靛红衍生物 3-(4-硝基苯亚氨基）吲哚-2-酮：
[0008]
[0009]本发明由通式I表示的以下化合物优选为：3-(4-硝基苯亚氨基）吲哚-2-酮。
[0010] 本发明还包括一种药物组合物，其包含作为活性成份的依据权利要求1中的靛红 衍生物3-(4-硝基苯亚氨基）吲哚-2-酮以及一种或多种惰性的、无毒性的可药用载体。
[0011] 所述的可药用的赋型剂为惰性无毒赋型剂。在本发明的药物组合物中，可特别提 及适合口服、非肠道（静脉或皮试）和鼻内途径给药的那些片剂或糖衣片剂、舌下片剂、明 胶胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂、可注射制剂或可饮用悬浮液。
[0012] 本发明还提供一种制备由通式I所示的化合物的方法，该方法是以通式II为起始 物质：
[0013]
[0014] 与对硝基苯胺反应，得到产物经重结晶得由通式I表示的化合物。
[0015] 所述反应的具体步骤为：
[0016] 于IOOmL圆底烧瓶中加入60mL 95 %乙醇，分别加入化合物II (吲哚啉-2, 3-二 酮）0. 4g(2. 8mmol)和对硝基苯胺0. 36g(3. 2mmol)，搅拌溶解，随后加入几滴冰醋酸催化反 应进行，TLC监测反应进行，得粗产物I，经乙醇重结晶纯化得黄色晶体。
[0017] 本发明的如上述靛红衍生物3- (4-硝基苯亚氨基）吲哚-2-酮及药物组合物在制 备抗抑郁药中的应用。
[0018]与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明化合物具有抗抑郁特性，从而使得 它们可用作抗抑郁化合物，本发明所合成的新化合物的药理实验结果表明在l〇〇mg/kg剂 量下显示抗抑郁作用，具有抗抑郁作用活性，而且神经毒性很低（TD M> 1000mg/kg)，安全 性比较好。所以，现开发新的抗抑郁药，其神经毒性是重要评价指标，本发明的化合物的最 大的优点是神经毒性很低。而在小鼠强迫游泳实验和悬尾实验结果表明在l〇〇mg/kg剂量 下其抑制小鼠强迫游泳和悬尾的不动时间比氟西汀短，说明其抗抑郁活性优于氟西汀，此 外，在开放性实验中的结果还表明新化合物不会改变小鼠的自主活动，排除了化合物抗抑 郁的假阳性结果，本发明的最大优点是在低剂量下起效快，毒副作用相对很低，安全性好， 且本发明制备靛红衍生物3-(4-硝基苯亚氨基）吲哚-2-酮方法具有反应时间灵活，收率 较高，操作简便，适用范围广的特点，适用于工业化生产。
【附图说明】
[0019] 图1靛红衍生物3-(4-硝基苯亚氨基）吲哚-2-酮给药对小鼠悬尾实验影响的结 果图；
[0020] 图2靛红衍生物3-(4-硝基苯亚氨基）吲哚-2-酮给药对小鼠开放性实验影响的 结果图。
【具体实施方式】
[0021] 以下通过实施例对本发明作进一步说明。
[0022] 实施例1靛红衍生物（3- (4-硝基苯亚氨基）B引噪-2-酮）的制备
[0023] 于IOOmL圆底烧瓶中加入60mL 95%乙醇，分别加入化合物II (吲哚啉-2, 3-二 酮）0. 4g(2. 8mmol)和对硝基苯胺0. 36g(3. 2mmol)，搅拌溶解，随后加入几滴冰醋酸催化反 应进行，TLC监测反应进行，得粗产物I，经乙醇重结晶纯化得黄色晶体，产率：45. 5%，熔 点：231. 1-236. 4°C。Isatin-G1501 化合物经 IR、1H-NMRj3C-NMI^ MS 确定结构。光谱数据 如下：
[0024] IR(KBr)Cm-I :3341，1731，1648, 1251. IH-匪R(CDC13, 300MHz) : S 10. 82 (1H， s，-NH)，7. 50-8. 11 (4H，m，-C6H4)，6. 91-7. 07 (4H，m，-C6H4) ? 13C-NMR(CDC13, 75MHz) :165. 39， 159. 50,156. 84,150. 44,145. 21，143. 28,137. 37,131. 11，129. 79,127. 86,122. 63,121. 97， 117.42，110. 14.MS m/z :368(M+l)〇
[0025] 实施例2抗抑郁药理实验和中枢神经毒性实验
[0026] 强制游泳实验和悬尾实验是最常用的两个用于致抑郁剂和抗抑郁研究的实验，小 鼠在水中放弃游泳挣扎和在悬吊于半空中时放弃挣扎的状态的时间总和称为无动时间，反 应了小鼠无助的症状，而悬尾实验和强制性游泳实验中无动时间的延长，则表现出抑郁样 症状。对本发明提供的化合物进行小鼠强迫游泳实验实验筛选，可评价其抗抑郁效力和安 全性。神经毒性实验（TD5。）用于评价一个化合物对中枢神经系统是否有神经毒性，以评价 其安全性高低。
[0027](一）小鼠强迫性游泳实验：
[0028]a 方法：参见（Porsolt RD el al，Arch Int Pharmaeodyn Ther，1997)等报道的 方法，腹腔注射给药30分钟后，将小鼠放入XSC-小鼠恒温游泳仪内（水深10cm、直径34cm 的桶内，水温25 ± 2°C )，观察6分钟内小鼠游泳情况，统计小鼠后4分钟内游泳累积不动时 间（不动即小鼠停止挣扎或小鼠呈漂浮状态，小鼠四肢有轻微动作以保持头部在水面）。
[0029] 表1化合物I和氟西汀对小鼠强迫游泳行为的影响（豕± S:，n=8)
[0030]
[0031] *注：与控制组相比< 0? 001)
[0032] b分组：①溶媒空白组：腹腔注射100mg/kg的二甲基亚砜（DMSO)，0?lml/20g (具 体注射剂量按大鼠体重为计）；
[0033] ②化合物I组：腹腔注射100mg/kg 3- (4-硝基苯亚氨基）吲哚-2-酮， 0. lml/20g (具体注射剂量按大鼠体重为计）；
[0034] ③氟西汀阳性对照组：腹腔注射100mg/kg氟西汀，0.lml/20g(具体注射剂量按大 鼠体重为计）；记录3组的小鼠游泳累积不动时间，实验重复三次。
[0035] c结果如表1所示，腹腔注射100mg/kg剂量的化合物I与溶媒空白组相比具有显 著性差异（P< 〇. 001)，其抑制不动时间要比阳性对照药氟西汀强，显示抗抑郁活性好于氟 西汀，而且神经毒性很低（TDM> 1000mg/kg)，安全性很高。
[003