一种阿比特龙纯化方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及阿比特龙的纯化方法。
【背景技术】
[0002] 前列腺癌是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生 长的结果。前列腺癌的发病率具有明显的地理和种族差异。在欧美等发达国家和地区，它是 男性最常见的恶性肿瘤，其死亡率居各种癌症的第二位；在亚洲，其发病率低于西方国家， 但近年来呈迅速上升趋势。研究发现男性荷尔蒙睾丸激素可以刺激前列腺肿瘤的生长，因 此临床治疗一般通过药物或手术来减少睾丸激素的生成或者阻止睾丸激素的作用。但是临 床发现，即使睾丸激素水平较低，前列腺癌也可以继续增长。英国皇家马斯登医院经过15 年的研究表明，前列腺肿瘤本身也可以产生雄性激素。于是，他们转而把研究重点放在一种 产生激素所需要的化学酶上，终于促成了乙酸阿比特龙酯的问世。
[0003] 乙酸阿比特龙酯是一种靶向细胞色素CYP17 (17Ct-羟化酶/C17, 20-裂解酶）抑 制剂，而细胞色素P450 17A1在睾丸激素的生成中起重要作用。乙酸阿比特龙酯正是通过抑 制细胞色素CYP17,减少睾丸激素的生成而起作用。2011年4月28日，美国食品和药物管 理局批准了乙酸阿比特龙酯(商品名：Zytiga)与强的松(类固醇）联合用于治疗晚期(转移） 前列腺癌患者。下为乙酸阿比特龙酯的结构，乙酸阿比特龙酯是阿比特龙的前药。
[0004] 到目前为止，可查的乙酸阿比特龙酯的路线有两条。
[0005]专利 W09509178, CN 102030798 , WO 2006021777 , WO 2006021777，WO 2006021776, 皿38, 2463-2471，1995,等文献报道的合成路线如下所示。
[0006] 乙酸阿比特龙酯合成路线一 该路线是以脱氢表雄酮为原料，先用乙酰基保护羟基，得到的产物再与三氟甲磺酸酐 反应得三氟甲磺酸酯的产物，最后在钯试剂催化下，与二乙基-3-吡啶基硼烷进行Suzuki 偶联反应，得到乙酸阿比特龙酯。该路线重的步骤b)中易发生酸消除反应，产生下式副产 物：
该副产物在任一步都不能通过重结晶除去。因此，该路线最后2个步骤都需要柱层析。
[0007]专利 GB 2282377, 0PPI，29 (1)，123-134，1997 则报道了另外一种合成方法。其 合成路线如下所示。
[0008] 阿比特龙合成路线二 路线是以脱氢表雄酮为原料，先与水合肼反应，再与碘反应得到17-碘-雄 甾-5, 16-二烯-3beta-醇，然后在把试剂催化下，与二乙基-3-批陡基硼烧进行Suzuki 偶联反应，得到阿比特龙，最后将阿比特龙乙酰化得到乙酸阿比特龙酯。这条路线中，发生 Suzuki偶联反应时，原料17-碘-雄留-5, 16-二烯-3beta-醇会与阿比特龙反应生成杂质 3,杂质3同样不能通过重结晶除去，只能通过柱层析纯化。如果化合物3未除净，阿比特龙 乙酰化制备生成乙酸阿比特龙酯，杂质3会转化为杂质4,杂质4同样不能通过重结晶除去， 只能通过柱层析纯化。
[0009] 通过两条路线的对比，可以发现合成路线一所用试剂如三氟甲磺酸酐，2, 6-二叔 丁基-4-甲基吡啶等价格昂贵，化学成本较高。相比较而言，合成路线二反应条件温和，所 用试剂价格便宜，因此更具备工业化前景。但是该路线涉及的阿比特龙的纯化需要柱层析， 操作复杂，费时、成本高，这必将成为制约乙酸阿比特龙酯大规模生产的一个瓶颈。因此，有 必要寻找一种简单可行的纯化阿比特龙的方法。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是发明一种工艺简单、操作性强、收率高的纯化阿比特龙的方法。
[0011] 具体讲，本发明是提供了一种纯化阿比特龙的新方法。
[0012] 本发明的所涉及的关键步骤如下： 1) 在合适的有机溶剂中将阿比特龙(式1)与合适的酸成盐，过滤，得到阿比特龙盐； 2) 将得到的阿比特龙盐，在合适的溶剂中结晶纯化； 3) 在合适的溶剂中将纯化过的阿比特龙盐，加碱游离，得到阿比特龙(式1)纯品。
[0013] 具体到本发明，一般常见的无机酸和有机酸均适合步骤1)的成盐，其中无机酸可 以是氢齒酸如浓盐酸或者氯化氢气体、氢溴酸等、硫酸、磷酸、高氯酸等；有机酸可以是饱和 或不饱和烷基或取代烷基的单羧酸或多羧酸类，单羧酸类如甲酸、乙酸、丙酸、丙烯酸、苯乙 酸、扁桃酸、乳酸、三氟乙酸等，多羧酸类如马来酸、富马酸、酒石酸及其衍生物、柠檬酸等； 芳基羧酸如苯甲酸或取代苯甲酸、杂环基甲酸如呋喃甲酸、噻吩甲酸等；磺酸类如甲烷磺 酸、三氟甲磺酸、苯基或取代苯基磺酸等，我们通过筛选发现阿比特龙与硫酸、三氟乙酸以 及甲烷磺酸成盐后，纯化效果最好。
[0014] 具体到本发明，在步骤1)成盐过程中中适用的溶剂可以是水、醚类、醇类、酯类、酰 胺类、酮类、以及烃类或两种及两种以上的混合溶剂；其中醚类溶剂如乙醚、甲基叔丁基醚、 异丙醚、乙二醇二甲醚，四氢呋喃，二氧六环等，醇类溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁 醇、异丁醇、叔丁醇等，酯类溶剂如甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等，氯代烃类如二氯甲 烷、氯仿等，酰胺类如DMF、DME、NMP等，酮类如丙酮、丁酮、环己酮等、烃类溶剂如甲苯、正己 烷、环己烷、石油醚等，我们通过筛选发现，四氢呋喃对阿比特龙盐的除杂效果最好，并且产 品损失小。
[0015] 在结晶步骤，所用的溶剂可以为水、醚类、醇类、酰胺类、酮类、或两种及两种以上 的混合溶剂；其中醚类溶剂如乙二醇二甲醚，四氢呋喃，二氧六环等，醇类溶剂如甲醇、乙 醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等，酰胺类如DMF、DME、NMP等，酮类如丙酮、丁酮、 环己酮等，本发明优选乙醇与水的混合溶剂。适合本步操作的用水比例(体积比)为〇~1〇〇%， 本发明特别选择20%。
[0016] 在游离步骤中所用的溶剂可以为水、醚类、醇类、酰胺类、酮类、或两种及两种以上 的混合溶剂；其中醚类溶剂如乙二醇二甲醚，四氢呋喃，二氧六环等，醇类溶剂如甲醇、乙 醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等，酰胺类如DMF、DME、NMP等，酮类如丙酮、丁酮、 环己酮等，考虑到原料的溶解性和溶剂的成本问题，本发明优选水。所用的无机碱为碳酸 锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等，本发明优选氢氧 化钠。
[0017] 具体实施例
[0018] 下面给出的本发明的实施例，是对本发明的说明而不是限制。
[0019] 实施例1 17-(3-吡啶基）雄留-5, 16-二烯-3beta-醇(阿比特龙）的制备 将750ml