一种r-6-羟基-1-氨基茚满的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种动态动力学拆 分制备R-6-羟基-1-氛基讳满的方法。
【背景技术】
[0002] R-6-羟基-1-氨基茚满作为一种手性中间体。在现有的相关研究中，关于如何制 备得到光学纯R-6-羟基-1-氨基茚满鲜有报道。通过研究文献可以发现，目前还未见关于 如何利用动力学及动态动力学拆分制备R-6-羟基-1-氨基茚满。本发明以南极假丝酵母 脂肪酶B为拆分催化剂，雷尼镍为消旋催化剂，通过选择R-I-苏合香醇乙酸酯为酰基供体 成功实现了动态动力学拆分制备R-6-羟基-1-氨基茚满，且最终产品收率好，纯度高。
【发明内容】
[0003] 为了解决上述问题，本发明在动力学拆分的基础上，提出了动态动力学拆分制备 R-6-羟基-1-氨基茚满。具体操作如下： 在高压釜内，合适的溶剂、温度及氢气存在条件下，南极假丝酵母脂肪酶B催化6-羟 基-1-氨基茚满与R-I-苏合香醇乙酸酯发生转酯化反应生成R-6-羟基-1-氨基茚满酰基 化合物，同时引入雷尼镍为消旋催化剂，可以保证6-羟基-1-氨基茚满完全转化为6-羟 基 _1_氨基讳满；所得酰基化合水解可得ee值大于99%的R-6-羟基-1-氨基讳满。根 据所述，反应中所用的溶剂可以为甲苯，正已烷等，其体积数为6-羟基-1-氨基茚满质量 数的5-20倍；反应中所用的南极假丝酵母脂肪酶B为生物拆分催化剂，其投入量为6-羟 基-1-氨基茚满质量的1%_1〇% ;反应中所用的R-I-苏合香醇乙酸酯为酰基供体，其与6-羟 基-1-氨基茚满的投料比为摩尔比1:1~2.0 ;反应中所用的雷尼镍为消旋催化剂，加入量 为6-羟基-1-氨基茚满质量的5%-20% ;反应时氢气的压力为I. 0-2.OMPa。；反应温度为 40-70。。。
[0004] 本发明利用动态动力学拆分的方法成功制备了 R-6-羟基-1-氨基茚满。在本发 明中所用的原料均简单易得，同时本发明还具备原料利用完全、操作简单、消旋催化剂廉价 易得产品光学纯度高等特点。在R-6-羟基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和 应用价值。
[0005] 具体实施方法： 实施例1 1、6-羟基-1-氨基茚满的拆分 在1000ML高压釜中，加入500ML甲苯，74. 5G6-羟基-1-氨基茚满，90. 2gR-I-苏合香 醇乙酸酯，6g南极假丝酵母脂肪酶B和IOg雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置 换后往高压釜内通入氢气至压力I. 0MP，开启搅拌，并升温至50°C进行反应；18小时后，取 样检测，6-羟基-1-氨基茚满完全转化为R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结 束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物90. 2g，收率为 95. 5%〇
[0006] 2、酸解获得R_6_羟基-1-氛基讳满盐 取几次重复得上一步骤制得的R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物95. 5g加入到1000 ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，氮气保护下加热回流，反应10小时后， 点板检测R_6_羟基-1-氛基讳满的乙醜基化合物完全水解得R-6-羟基-1-氛基讳满盐酸 盐。
[0007] 3、喊化获得R-16-羟基-1-氛基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至 13,停止添加氢氧化钠溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上层水液再次用IOOmL的二氯 甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-6-羟 基-1-氨基茚满67. 6g，收率为90. 7%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 4%。
[0008] 实施例2 1、6-羟基-1-氨基茚满的拆分 在1000ML高压釜中，依次加入500ML正已烷，74. 5G6-羟基-1-氨基茚满，100gR-I-苏 合香醇乙酸酯，7g褶皱念珠菌脂肪酶和14g雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行 置换，然后往高压釜内通入氢气至压力I. 5MP，开启搅拌，并升温至40°C进行反应；15小时 后，取样检测，6-羟基-1-氨基茚满完全转化为R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物； 反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物91. 8g，收 率为96. 1%。
[0009] 2、酸解获得R-6-羟基-1-氛基讳满盐 取几次重复上一步骤制得的R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物95. 5g加入到1000 ml的乙醇和浓硫酸以体积比2:1混合的溶液中，氮气保护下加热回流，反应10小时后， 点板检测R_6_羟基-1-氛基讳满的乙醜基化合物完全水解得R-6-羟基-1-氛基讳满硫酸 盐。
[0010] 3、喊化获得R-6-羟基-1-氛基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氨水溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13,停 止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下层水液再次用IOOmL的乙酸乙酯萃取3 次，将几次萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-6-羟基-1-氨基茚 满69. 5g，收率为93. 3%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 7%。
【主权项】
1. 一种R-6-羟基-1-氨基茚满的制备方法其特征在于：在高压釜内，合适的溶剂、温 度及氢气存在条件下，南极假丝酵母脂肪酶B催化6-羟基-1-氨基茚满与R-I-苏合香醇 乙酸酯发生转酯化反应生成R-6-羟基-1-氨基茚满酰基化合物，同时引入雷尼镍为消旋催 化剂，可以保证6-羟基-1-氨基讳满完全转化为6-羟基-1-氨基讳满；所得酰基化合水解 可得ee值大于99%的R-6-羟基-1-氨基茚满；根据所述本发明反应方程式如下：2. 根据权利要求1所述一种R-6-羟基-1-氨基茚满的制备方法其特征在于：权利要 求1中所述的溶剂可以为甲苯，正已烷等，其体积数为6-羟基-1-氨基茚满质量数的5-20 倍。3. 根据权利要求1所述一种R-6-羟基-1-氨基茚满的制备方法其特征在于：权利要 求1中所述的南极假丝酵母脂肪酶B为生物拆分催化剂，其投入量为6-羟基-1-氨基茚满 质量的1%-1〇%。4. 根据权利要求1所述一种R-6-羟基-1-氨基茚满的制备方法其特征在于：权利要 求1中所述的R-I-苏合香醇乙酸酯为酰基供体，其与6-羟基-1-氨基茚满的投料比为摩 尔比 1:1~2. 0。5. 根据权利要求1所述一种R-6-羟基-1-氨基茚满的制备方法其特征在于：权利要 求1中所述的雷尼镍为消旋催化剂，加入量为6-羟基-1-氨基茚满质量的5%-20%。6. 根据权利要求1所述一种R-6-羟基-1-氨基茚满的制备方法其特征在于：权利要 求1中所述的反应时氢气的压力为I. 0-2. OMPa。7. 根据权利要求1所述一种R-6-羟基-1-氨基茚满的制备方法其特征在于：权利要 求1中所述的反应温度为40-70°C。
【专利摘要】本发明公开了一种生物法催化动态动力学拆分制备R-6-羟基-1-氨基茚满的方法，【具体实施方式】如下：在高压釜内，合适的溶剂、温度及氢气存在条件下，南极假丝酵母脂肪酶B催化6-羟基-1-氨基茚满与R-1-苏合香醇乙酸酯发生转酯化反应生成R-6-羟基-1-氨基茚满酰基化合物，同时引入雷尼镍为消旋催化剂，可以保证6-羟基-1-氨基茚满完全转化为6-羟基-1-氨基茚满；所得酰基化合水解可得ee值大于99%的R-6-羟基-1-氨基茚满。本发明操作简单、原料利用完全、产品光学纯度高，在R-6-羟基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
【IPC分类】C07C211/42, C12P41/00, C07C209/62, C12P13/00
【公开号】CN105177103
【申请号】
【发明人】陈永军
【申请人】陈永军
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年8月19日