一种治疗咳嗽变异性哮喘的药物组合物及其药理作用
【技术领域】
[0001] 本发明设及药品，具体设及一种治疗咳嗽变异性哮喘的药物组合物，属药品技术 领域。 技术背景
[0002] 咳嗽变异性哮喘(CVA)又名咳嗽型哮喘、隐匿性哮喘或过敏性咳嗽，是哮喘的一种 特殊类型，床上主要表现为持续性或慢性咳嗽，临床无感染表现，或经较长时间抗生素治疗 无效，而支气管扩张剂可使咳嗽发作缓解。由于CVA表现特殊，常被忽视或误诊为反复上呼 吸道感染，慢性支气管炎等，W致贻误最佳治疗时机，导致患者病情加重。
[0003] 咳嗽变异性哮喘并不是哮喘，它是机体对抗原性或非抗原性刺激引起的一种持续 性炎性反应，如不积极治疗可发展为哮喘。
[0004] 中医认识：咳嗽变异性哮喘的临床症状W咳嗽为特点。根据不同的辩证属于中医 的"咳嗽"、"肺疫"、"肺搏"、"哮证""喘证"等范畴。由于咳嗽变异性哮喘反复发作，其病机常 设及多个脏腑。在外因和内因的作用下，引起人体气血阴阳失调，使本病多表现为本虚标 实、虚实夹杂。多数医家认为肺脾肾气虚为本病的基本病机，而疲、虚、疲为主要病理因素。 [000引目前咳嗽变异性哮喘的西医治疗常采用糖皮质激素、的受体激动剂、茶碱类药物、 白Ξ締调节剂、抗胆碱药物、抗组胺药等，也可联合用药，可在短时间内见效，但长期治疗副 作用大，且停药后易复发。中医注重整体观念，强调治病求本，标本兼治，临证治法灵活多 变。从W上文献不难看出，中医药在本病的治疗和预防上都已广泛应用且疗效较好，提示中 医药治疗本病有广泛的前景。但仍存在着一些不足:①中药制剂的临床研究设计多数欠科 学，多数研究方法为随机开放对照试验，缺少大样本、多中屯、、随机盲法的试验，证据强度不 足。②临床试验对照组的选择缺少安慰剂对照，并且阳性对照药的选择欠科学，很少有国家 公认的有效安全的治疗同类病证的药物作为对照药，临床试验难W科学准确地评价试验药 物的有效性。③临床研究的疗效多为阳性结果，不良反应报告少见，存在着严重的发表性偏 倚。④缺乏中药治疗本病的药理研究方面的报道。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是为了提供一种咳嗽变异性哮喘的药物组合物及其药理作用，它见 效快，标本兼治，治愈后患者体质明显改善，不易发展为哮喘。
[0007] 本发明的目的通过W下技术方案实现： 一种治疗咳嗽变异性哮喘的药物组合物，其特征在于：由下列重量份的原料药制成:附 子6-20份，炙麻黄3-12份，甘草3-12份。
[0008] 本发明所述的一种治疗咳嗽变异性哮喘的药物组合物，其特征在于：由下列重量 份的原料药制成:附子9份，炙麻黄6份，甘草6份。
[0009] 本发明所述的一种治疗咳嗽变异性哮喘的药物组合物，其特征在于：制法是加水 煎煮两次，每次45分钟W上，得药物组合物提取物，用提取物制成制剂，并且用下列方法测 定附子生物碱含量为不小于50yg/g: 采用高效液相色谱法测定，系统适用性试验，W乙腊:0.05%-0.2%的憐酸溶液=18:82至 25:75为流动相，其中0.05%-0.2%的憐酸溶液含0.02%-0.06%Ξ乙胺和0.01%-0.03%二正下 胺，检测波长为222-242nm，理论板数按苯甲酯新乌头原碱峰计算应不低于6000; 对照品溶液的制备:取苯甲酯新乌头原碱对照品、苯甲酯乌头原碱对照品、苯甲酯次乌 头原碱对照品适量，精密称定，加乙腊制成每1ml分别含20-7化g、5-20yg、5-2化g的混合溶 液，作为对照品胆备液，精密量取对照品储备液用0.05%-0.2%憐酸溶液稀释2-10倍，摇匀作 为对照品溶液； 固相萃取柱系统适用性试验:精密量取对照品胆备液5ml，室溫减压回收至干，精密加 入O.lmol/L盐酸50ml使溶解，精密量取10ml，加在固相萃取柱上，W混合型阳离子交换反相 吸附剂为填充剂，150-200mg，容量为4-lOml，预先依次用乙腊、水各6ml洗脱，依次W水3ml、 1.25%氨溶液、水、甲醇、乙腊各5ml洗脱，待洗脱液流尽后，放置5分钟，继用乙腊:浓氨试液= 90:10的混合溶液10ml洗脱，收集洗脱液，于40°CW下减压回收溶剂至干，残渣精密加入乙 腊:0.1%的憐酸溶液=20:80的混合溶液5ml使溶解，滤过，取续滤液作为固相萃取柱系统适 用性试验溶液； 分别精密吸取上述系统适用性试验溶液与对照品溶液各10-3化1，注入液相色谱仪，测 定，计算系统适用性试验溶液与对照品溶液中各相应成分峰面积的比值，不得小于0.95; 供试品溶液的制备：取检品，称取〇.2-2g，置具塞锥形瓶中，精密加入O.lmol/L盐酸溶 液25ml，密塞，称定重量，超声处理10-50分钟并时时振摇，放冷，再称定重量，用0.1mol/L盐 酸溶液补足减失的重量，摇匀，W每分钟2000-6000转离屯、10-40分钟，滤过，精密量取续滤 液10ml，照固相萃取柱系统适用性试验项下的方法，自"加在固相萃取柱上"起，依法操作， 制备供试品溶液； 测定法:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10-3化1，注入液相色谱仪，测定，即 得。
[0010] W上各组份中，重量是W生药计算的，在本发明中，若重量W克为单位，该组成为 成人一天的服用剂量。
[0011] W上各组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应的比例增大或减少，如 大规模生产可千克或W吨为单位，重量可W增大或减少，但各组份之间的生药重量配 比比例不变，成人一天的服用剂量不变。
[0012] 本发明药物组合物可W采用中药制剂常规方法制备成任何可药用的常规制剂。例 如可将运些原料药粉碎混匀制成散剂冲服;也可W将运些原料药一起水煎，浓缩，滤过，浓 缩，干燥，加入辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、颗粒剂、软胶囊剂。
[0013] 本发明的治疗咳嗽变异性哮喘的药物组合物，与《伤寒论》中"麻黄附子甘草汤"不 同之处在于：攀本发明将"麻黄附子甘草汤"中麻黄更为炙麻黄:麻黄功能与主治为发汗散 寒，宣肺平喘，利水消肿，用于风寒感冒，胸闷喘咳，风水浮肿；炙麻黄润肺止咳，无发汗作 用，用于气喘咳嗽;寧各味药材的重量配比不同："麻黄附子甘草汤"药物组成为麻黄6g，甘 草6g，附子3g;本发明的药物组合物组成为为附子9g，炙麻黄6g，甘草6g;③功能主治不同： "麻黄附子甘草汤"具有解表散寒，溫肾助阳的功效，主治少阴病，感冒得之二立日无里证， 外感表证未去，恶寒身疼，无汗，微发热，脉沉微者。恶寒发热，为表证未解，所w其治法原文 中指出是"微发汗"，W麻黄解表发汗，W散未尽之表邪是主药，W附子固护表里之阳，助麻 黄、甘草散邪，为臣药，共凑解表助阳之效。本发明的药物组合物具有溫肾通阳，宣肺止咳平 喘之功;本方重用附子为君药，W溫经散寒，附子味辛、甘，性热，有回阳救逆，补火助阳，散 寒除湿的功效。《神农本草经》记载附子"味辛溫。主风寒咳逆邪气，溫中"，附子既可溫阳散 寒，又可治咳喘气逆;炙麻黄宣肺止咳平喘为臣药；W甘草为佐使之药，附子配甘草，辛甘化 阳，并使附子溫脾肾之阳的作用持久，甘草得附子则补脾益气而无塞滞之虞，炙麻黄配甘 草，止咳平喘。本方肺肾亏虚之咳嗽变异性哮喘，标本兼治，诸药和用，共奏溫肾通阳，宣肺 止咳之效。
[0014] 为了更好的说明本发明的特点和进步，W下通过山东大学医学院药理室进行药效 学试验和临床效果，进一步阐述本发明治疗咳嗽变异性哮喘的有益效果。下面试验旨在进 一步说明本发明的作用，而非本发明的限制。
[0015] 试验一本发明的颗粒剂对豚鼠的平喘作用试验 健康豚鼠置于2000 ml的水平放置的烧杯内，烧杯口封闭，并留有超声雾化器喷雾口， 待安静后，雾化喷入2%氯化乙酷胆碱和0.1%的憐酸组胺等体积混合15s，进行预挑选。喷雾 停止后，观察6分钟内豚鼠引喘的潜伏期。潜伏期超过120秒的不敏感者不予选用。第2天，将 预选合格的膝鼠随机分为阴性对照组(蒸馈水），本颗粒高(0.4 g/kg)、中（0.2 g/kg)、低 (O.lg/kg)剂量组，阳性对照组（苏黄止咳胶囊0.4 g/kg)组，灌胃给药，给药体积10 ml/ kg，每日一次，连续给药7d，末次给药2h后，重复上述试验，观察引喘潜伏期及跌到动物 数。
[0016] 结果：喷雾给予氯化乙酷胆碱-憐酸组胺后，豚鼠可见明显哮喘症状，本颗粒0.2 g/kg和0.4 g/kg可明显延长豚鼠哮喘潜伏期，与对照组比较有显著差异，同时可W减少跌 到动物数。结果见表1。
[0017] 表1本发明的颗粒剂对乙酷胆