苯丙素类化合物及其药学上可接受的盐和药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，更具体地，涉及一种苯丙素类化合物及其药学上可接 受的盐和药物组合物。
【背景技术】
[0002] 从天然药物中提取分离得到的成分结构多样、活性显著，对其进行分离纯化、结构 修饰、改造和全合成，一直是新药研发的一个主要思路。
[0003] TNF-α:是一种能够直接杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无明显毒性的细胞因子，是迄 今为止所发现的直接杀伤肿瘤作用最强的生物活性因子之一，然而其毒副作用也非常严 重。
[0004] IL-Ιβ:在局部低浓度时协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体，进 行免疫调节。大量产生时有内分泌效应:诱导肝脏急性期蛋白合成，引起发热和恶病质。
[0005] IL-6:人类IL-6基因位于第7号染色体上；IL-6分子量在21~30KD之间。主要由单 核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。能够刺激活化B细胞增殖，分泌抗 体;刺激T细胞增殖及CTL活化;刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应;促进血细胞发 育。
[0006] IL-6可由多种细胞合成，包括活化的T细胞和B细胞、单核一巨噬细胞、内皮细胞、 上皮细胞以及成纤维细胞等。IL-6作用的靶细胞很多，包括巨噬细胞、肝细胞、静止的T细 胞、活化的B细胞和浆细胞等;其生物效应也十分复杂。
[0007] 0H为生物系统中最具活性的活性氧物质，能导致细胞及生物体内DNA，蛋白质和脂 质氧化损伤。
[0008] 因此，寻求新的化合物，能抑制细胞炎症因子TNF-α，IL-1 iuL-6的表达作用，抑制 羟基自由基(-OH)的活性，应用于炎症性疾病的治疗，是非常有必要的。
[0009] 千斤拔药材为豆科(Leguminosae)千斤拔属(Flemingl .Roxb.或Moghania)植物大 叶千斤拔(]/[0811311丨31]^(31'(^117113(￥；[11(1.)0.1(111^26)的干燥根，在我国主要分布于东南部 地区。该植物在中国植物志（1995，41:313)、台湾植物志（1977,3:258)、海南植物志（1965， 2:311)、《中国高等植物图鉴》（1972,2:510)、中国主要植物图说（1955，？?707)和广州植物 志（1956，pp361)中均有收录。千斤拔药材为广西地区的道地药材，史载于《植物名实图考》， 有着广泛的民间用药基础。其性味甘，微涩，平，具有清热除湿等功效，主要用于治疗风湿骨 痛、跌打损伤、慢性肾炎、痛经和白带多等妇科疾病。该药材目前已收载入2005年版《中国药 典》附录。
[0010] 大叶千斤拔已报道的成分主要有黄酮类、留类、萜类、蒽醌类、挥发油类成分，均具 有一定的药理活性，其药理活性多样，报道较多的有神经保护作用，抗炎、抗氧化作用，对病 原微生物的驱虫作用、类激素作用、细胞毒作用，抗菌作用以及免疫增强作用、抗疲劳作用。
[0011] 千斤拔目前广泛应用于妇科、风湿痹痛等类型的中成药生产，如妇科千金片、妇科 千金胶囊、金鸡冲剂、金鸡胶囊等，此类中成药主要用于妇科病(痛经、子宫寒冷不孕、子宫 下垂、盆腔炎、乳腺炎、白带多、产后血虚、关节痛、产后腰膝痛、缺乳和乳疮等），虚弱贫血 (妇女贫血，气血虚弱和病后气虚等）。近年来，临床报道较多的是妇科千金片在治疗妇科炎 症方面的作用。
[0012] 目前，在千斤拔的文献中，报道苯丙素类化合物的文献极少，寻找有效的苯丙素类 新化合物，对其进行分离纯化、结构修饰和合成，开发新药，应用于炎症性疾病的治疗，意义 重大。
【发明内容】
[0013] 本发明要解决的技术问题是提供一种苯丙素类化合物及其药学上可接受的盐。
[0014] 本发明要解决的另一技术问题是提供所述苯丙素类化合物和/或药学上可接受的 盐的药物组合物。
[0015] 本发明的目的通过以下技术方案予以实现：
[0016] 提供一种苯丙素类化合物及其药学上可接受的盐，所述苯丙素类化合物的结构式 如式(I)所示，所述药学上可接受的盐的结构如式（Π )或式(m)所示：
L〇〇19」其中，R为无机酸，办或此为磺酸根、碱金属离于或钹根中的任意一种或任意两种。
[0020]优选地，所述无机酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸或乳 酸;所述磺酸根为具有芳基的磺酸根;所述碱金属离子为钾离子、钠离子、钙离子、镁离子或 锂离子。
[0021 ]优选地，所述具有芳基的磺酸根为苯磺酸根或对甲苯磺酸根。
[0022] 优选地，所述药学上可接受的盐为铵盐。
[0023] 本发明同时提供一种药物组合物，所述药物组合物含有上述式（I)所示苯丙素类 化合物和/或其药学上可接受的盐。
[0024] 优选地，所述药物组合物含有上述式（I)所示苯丙素类化合物和/或其药学上可接 受的盐、以及药学上允许的辅料和/或载体。
[0025] 优选地，所述药物组合物含有上述式（I)所示苯丙素类化合物和/或其药学上可接 受的盐、以及其他药性成分。
[0026] 优选地，所述药物组合物还含有金樱根、单面针、鸡血藤、功劳木、穿心莲、当归、党 参中的一种或几种。
[0027] 优选地，所述药物组合物还含有金樱根、单面针、鸡血藤、功劳木、穿心莲、当归、党 参中的一种或几种的提取物。
[0028] 所述提取物为按专利公告号 CN1078079C、CN1170549C、CN1158087C、CN1330335C、 〇附296071(：、0附321631(：、0附296072(：、0价296073(：的任意一件或几件专利文件中所述的提 取方法制备得到。
[0029] 所述药物组合物的剂型可以为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、 糖浆剂、注射剂、软膏剂、栓剂或喷雾剂，以及其他现有技术可实现的剂型。
[0030] 所述苯丙素类化合物及其药学上可接受的盐具有抑制细胞炎症因子TNF-a，IL-l β，IL-6的表达作用，具有对羟基自由基的（-OH)的抑制作用，进而具有抗炎及抗氧化活性， 可应用于制备治疗炎症性疾病的药物，所述炎症性疾病包括但不限于宫颈炎、子宫内膜炎、 盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或关节炎等。
[0031 ]本发明的目的是从传统的中药处方中，通过从妇科千金片及妇科千金胶囊的处方 中，通过溶剂提取、柱层析分离、制备液相分离、纯化制得一种新化合物，并通过实验证实， 其可以应用于炎症性疾病，如宫颈炎、子宫内膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或关节炎等 疾病的治疗。
[0032]具体地，发明人通过从妇科千金片、妇科千金胶囊的处方中，选取大叶千斤拔的干 燥根，通过溶剂提取、柱层析分离、制备液相分离、纯化，得到本发明所述苯丙素类化合物， 然后对该化合物进行细胞试验，测定其对细胞炎症因子TNF-α，IL-Ιβ，IL-6的抑制程度，实 验表明，该化合物在浓度（10.50-13.50yg/mL)范围内对LPS刺激引起的Raw 264.7细胞炎症 因子TNF-α含量有明显的抑制作用（p<〇 . 05 )，并且表现出明显的剂量依赖关系；在浓度 (4.5〇-13.5(^8/1^)范围内对炎症因子11^-10含量有明显的抑制作用(？<〇.〇5)，表现出明 显的剂量依赖关系;在浓度(7.50-13.50yg/mL)范围内对炎症因子IL-6含量有明显的抑制 作用(p<0.05)，表现出明显的剂量依赖关系。
[0033]本发明的有益效果是：
[0034]本发明提供了一种新的苯丙素类化合物，同时提供了所述苯丙素类化合物药学上 可接受的盐，该苯丙素类化合物或其药学上可接受的盐可以抑制细胞炎症因子TNF-a，IL_l β，IL-6的表达作用，具有对羟基自由基的（-OH)的抑制作用，进而具有抗炎及抗氧化活性， 可很好地应用于制备治疗炎症性疾病方面的药物，包括但不限于如宫颈炎、子宫内膜炎、盆 腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或关节炎等炎症性疾病的治疗药物，为抗炎药物的发展提供有力 的技术基础。
【附图说明】
[0035] 图1为本发明所述苯丙素类化合物的核磁共振氢谱图。
[0036] 图2为本发明所述苯丙素类化合物的核磁共振碳谱图。
[0037] 图3为本发明所述苯丙素类化合物对细胞活性的影响图。
[0038]图4为本发明所述苯丙素类化合物对N0的抑制作用图。
[0039]图5为本发明所述苯丙素类化合物对TNF-α的抑制作用图。
[0040]图6为本发明所述苯丙素类化合物对IL-1邱勺抑制作用图。
[0041]图7为本发明所述苯丙素类化合物对IL-6的抑制作用图。
[0042] 图8为本发明所述苯丙素类化合物对0H的抑制作用图。
【具体实施方式】
[0043] 以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明 做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试 剂、方法和设备。除非特别说明，本实施例所用的原料和设备均为本技术领域常规市购的原 料和设备。
[0044] 本发明的化合物是所述式（I)所示的苯丙素类化合物及式（Π )或式（ΙΠ )所示该化 合物药学上可接受的盐。该化合物可以采用本发明提供的以大叶千斤拔为原料提取的方法 制备得到，也可以根据本发明提供的结构式结合采用本领域的化学合成