包含胆汁酸-脂肪酸缀合物的抗老化组合物的制作方法

包含胆汁酸-脂肪酸缀合物的抗老化组合物的制作方法
【专利说明】包含胆汁酸-脂肪酸缀合物的抗老化组合物 发明领域
[0001] 本发明设及包含胆汁酸-脂肪酸缀合物的局部组合物W及其在治疗或预防与老化 相关的皮肤状况中的用途。
[0002] 发明背景 [圆]皮肤和老化
[0004] 皮肤是身体的最大器官，并且主要功能是保护身体免于外部/环境因素诸如机会 病原微生物、化学品、UV福射，W及帮助体溫调节。
[0005] 皮肤经受着W上环境因素 W及内在因素带来的持续不断的损害。影响皮肤的环境 因素包括暴露于阳光、吸烟和空气污染，而内在因素包括压力和时序老化。时序老化可W由 与正常细胞氧化压力相关的亚慢性炎症引起。
[0006] 不论是外在还是内在，皮肤面临的挑战导致可见的迹象诸如细纹、皱纹、纹理不均 匀W及散布的色素沉着。预防、消除或减少运些迹象已经成为数十亿美元的商业，治疗范围 从非处方的局部霜剂和保湿霜到多种美容整形外科技术。正常的时序老化导致皮肤变薄、 失去弹性和皮肤的总体萎缩。时序老化可能被光老化加速，光老化是由于暴露于UV照射的 皮肤提早老化。氧化也可通过产生不稳定的称为自由基的分子有助于皮肤老化的进程，所 述分子当在近处和/或慢性产生时可积累并损害皮肤细胞。
[0007] 西方社会判断衰老外貌的个人比较没有吸引力。运培育了一个非常显著的产业， 其为衰老人群提供保持年轻外貌的方法。皮肤的提早老化与皱纹相关，皱纹能够对自尊具 有涂远的影响。
[0008] 视黄酸(也称为维甲酸)是目前唯一规定的具有抗老化和皱纹减少适应症的局部 用药。视黄酸对抗老化标记的影响显著的同时，特别是具有逆转皱纹W及与光老化相关的 损害，它的使用与一些主要的副作用相关，所述副作用包括致崎性、原发性刺激W及光敏 感。因此视黄酸必须在医生的监督下使用。通常用于抗老化治疗的类视黄醇已经表现出在 0.6-3x10 5M的范围对成纤维细胞和上皮细胞的细胞毒性（Varani等Journal of Investigative Dermatology(1993)101,839-842)，W及增加上皮细胞的死亡（Ding等 Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013Jun 26; 54(6): 4:341-50)。
[0009] 脂肪酸胆汁酸或胆汁盐缀合物(FABAC)，也被称为胆汁酸脂肪酸缀合物(BAFAC)， 是可用于改善与胆汁酸或胆固醇代谢相关的状况的合成分子家族。FABAC被认为降低血液 胆固醇浓度，降低肝脏脂肪水平W及溶解胆结石(Gilat等，Hepatology 2003; 38:436-442; 和GiIat等，胎patology 2002;35:(597-600)。
[0010] 美国专利6，384，024，6，395，722，6，589，946公开了某些FABAC在溶解胆汁中的胆 固醇胆结石W及治疗动脉硬化中的用途。美国专利7，501，403和US 8,110,564?及美国申 请公布US2012/0214872中公开了运些和另外的FABAC用于治疗脂肪肝、降低血液胆固醇水 平和治疗高血糖症、糖尿病、膜岛素耐受W及肥胖症。最近，美国申请号2012/0157419公开 了 FABAC可用于治疗W淀粉样蛋白斑沉积为特征的脑疾病(例如阿尔兹海默症）。
[0011] 加拿大专利申请2,166,427公开了胆汁酸碟去氧胆酸和/或熊脱氧胆酸用于制备 用于治疗特应性皮炎的药物的用途。W002/083147公开了某些胆汁酸衍生物如法尼醋X受体 (FXR)配体用于预防或治疗FXR-介导的疾病或状况。本领域并未公开或表明FABAC可W用于 局部施用，并且特别是用于预防、治疗或减轻与皮肤老化相关的素乱。
[0012]对可用于治疗与皮肤的老化相关的症状的组合物和方法存在尚未满足的需求，所 述症状包括但不限于皱纹形成。
[001引发明概述
[0014] 本发明设及皮肤护理，特别是包含脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)的美容组合物W 及其用于预防、减轻或治疗皮肤老化W及与其相关的症状的使用方法。
[0015] 本发明部分基于出乎意料的发现:FABAC能够降低皮肤成纤维细胞中角蛋白10和 角蛋白1的基因表达水平，如下文所示。根据一些实施方案，角蛋白1和10的表达降低导致降 低的角质形成细胞的分化。
[0016] 本发明还基于出乎意料的发现:与类视黄醇施用不同，FABAC的施用不会导致对表 皮细胞的生存力的显著影响。
[0017] 此外，如下文所示，FABAC的施用导致增强的胆固醇流出到皮肤成纤维细胞中。因 此，不希望受到任何理论或机制的约束，FABAC可作用于皮肤细胞中的脂俊并减弱角质形成 细胞分化，其机制类似于视黄酸的机制，但是没有视黄酸治疗带来的严重的副作用，诸如致 崎性、皮肤刺激性和更高的对阳光损害的敏感性。
[0018] 根据第一方面，本发明提供了一种局部组合物，所述组合物包含脂肪酸胆汁酸缀 合物(FABAC)作为活性成分W及至少一种皮肤病学可接受的稀释剂、载体或赋形剂，其中所 述FABAC具有式I:
[0019] W-X-G(I)
[0020] 其中G代表胆汁酸或胆汁盐基团;W代表具有6-22个碳原子的一个或两个脂肪酸基 团；并且X代表键合成员，所述键合成员包含杂原子或直接的C-C或C=C键。每种可能性代表 本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，所述组合物被配制成用于局部施用。用于本文 时，术语"局部施用"是指通过身体表面优选通过皮肤施用。根据另一个实施方案，所述组合 物W选自由W下组成的组的形式配制:水性溶液、霜剂、洗液、油包水乳液或水包油乳液、多 重乳液、娃酬乳液、微米乳液(microemu 1Sion)、纳米乳液(nanoemu 1Sion)、凝胶、泡沫和具 有共溶剂的水性溶液。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，所述局 部组合物是配制成用于局部施用的美容组合物。
[0021] 根据一些实施方案，术语"皮肤病学可接受的稀释剂、载体或赋形剂"是指本领域 已知的适用于应用至皮肤的任何稀释剂、载体或赋形剂。根据一些实施方案，所述至少一种 皮肤病学可接受的稀释剂、载体或赋形剂是美容方面适用的。根据某些实施方案，所述至少 一种皮肤病学可接受的稀释剂、载体或赋形剂是药学上可接受的。根据某些实施方案，所述 局部组合物包含至少一种适用于局部施用的优选适用于施用至皮肤的药学上可接受的载 体、稀释剂或赋形剂。
[0022] 根据另一个实施方案，所述键合成员选自由W下组成的组:NH、P、S、〇W及直接的 C-C或C = C键。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一个示例性实施方案，所述键 合成员是NH。
[0023] 根据一些实施方案，FABAC包含两个脂肪酸基团，其中在每次出现时W独立地为具 有6-22个碳原子的脂肪酸基团；并且X独立地为键合成员，所述键合成员包含杂原子或直接 的C-C或C = C键。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0024] 根据另一个实施方案，所述一个或两个脂肪酸基团独立地选自选自由W下组成的 组的脂肪酸的基团：硬脂酸、山斋酸、二十烧醇酸(aracMdylic acid)、栋桐酸、花生四締 酸、二十碳五締酸、油酸。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据又另一实施方案，所 述一个或两个脂肪酸基团是硬脂酸的基团。
[0025] 根据另一实施方案，所述胆汁酸选自由W下组成的组:胆酸、熊脱氧胆酸、碟脱氧 胆酸、脱氧胆酸、石胆酸W及其衍生物。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据又一 个实施方案，所述胆汁酸是胆酸。
[0026] 根据一些实施方案，用于本文的术语"胆汁酸基团"是指选自由W下组成的组的胆 汁酸的胆汁盐基团：胆酸、熊脱氧胆酸、碟脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸W及其衍生物。每种 可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，所述胆汁酸基团是胆酸的胆汁盐 基团。
[0027] 根据一些实施方案，所述FABAC选自由W下组成的组：
[002引 3-0-硬脂酷-氨基，7日，12a-二径基-5-0-胆烧-24-酸；
[00巧]3-0二十烧醇氨基，7a，12a-二径基-5-0-胆烧-24-酸;及其组合。每种可能性代表 本发明的单独实施方案。
[0030] 根据一个示例性实施方案，所述FABAC是3-0-硬脂酷-氨基，7a，12a-二径基-5-0-胆烧-24-酸(在本文中也被称为"Steamchor )。
[0031] 根据一些实施方案，本发明提供了一种美容组合物，所述组合物包含至少一种 FABAC作为活性成分，优选Steamchol,其中所述美容组合物配制成用于局部施用并还包含 至少一种适用于局部施用的美容上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。
[0032] 根据另一个实施方案，本发明的组合物可用于预防或治疗与老化相关的皮肤状 况。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据另一个实施方案，本发明的组合物可用于 治疗与老化相关的皮肤状况。
[0033] 根据另一个方面，提供了一种预防或治疗与老化相关的皮肤状况的方法，所述方 法包括向需要其的受试者施用局部组合物，所述组合物包含脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC) 作为活性成分W及至少一种皮肤病学可接受的稀释剂、载体或赋形剂，其中所述FABAC具有 式I:
[0034] W-X-G(I)
[0035] 其中G代表胆汁酸或胆汁盐基团;W代表具有6-22个碳原子的一个或两个脂肪酸基 团；并且X代表键合成员，所述键合成员包含杂原子或直接的C-C或C=C键;从而预防或治疗 与老化相关的皮肤状况。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0036] 根据一些实施方案，提供了一种用于预防或治疗与老化相关的皮肤状况的局部组 合物，所述局部组合物包含脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)作为活性成分W及至少一种皮肤 病学可接受的稀释剂、载体或赋形剂，其中所述FABAC具有式I:
[0037] W-X-G(I)
[0038] 其中G代表胆汁酸或胆汁盐基团;W代表具有6-22个碳原子的一个或两个脂肪酸基 团；并且X代表键合成员，所述键合成员包含杂原子或直接的C-C或C=C键。每种可能性代表 本发明的单独实施方案。
[0039] 根据一些实施方案，本发明提供了至少一种用于制备用于治疗与改变的皮脂水平 相关的皮肤状况的脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)，其中所述FABAC具有式I:
[0040] W-X-G(I)
[0041] 其中G代表胆汁酸或胆汁盐基团;W代表具有6-22个碳原子的一个或两个脂肪酸基 团；并且X代表键合成员，所述键合成员包含杂原子或直接的C-C或C=C键;从而治疗所述受 试者中与改变的皮脂水平相关的皮肤状况。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据 一些实施方案，所述局部组合物还包含至少一种皮肤病学可接受的稀释剂、载体或赋形剂。 根据一些实施方案，所述局部组合物是美容组合物。
[0042] 根据另一个实施方案，所述与老化相关的皮肤状况与时序老化、光老化、皮肤萎缩 或其组合的至少一种相关。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0043] 根据一些实施方案，所述与老化相关的皮肤状况选自由W下组成的组:细纹、皱 纹、变色、不均匀色素沉着、下垂、毛孔粗大、皮肤粗糖、皮肤干燥和妊娠纹、肤色不均、疵点、 皮肤变厚或变薄及其组合。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，所 述与老化相关的皮肤状况可为与时序和/或环境老化相关的任何其它老化相关的皮肤外 观。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0044] 根据另一个实施方案，所述与老化相关的皮肤状况是起皱纹。根据又另一实施方 案，所述与老化相关的皮肤状况是细纹。根据一些实施方案，所述与老化相关的皮肤状况选 自由W下组成的组:皮肤皱纹、皮肤萎缩、光老化及其组合。每种可能性代表本发明的单独 实施方案。
[0045] 本发明的其他目的、特征和优势将从下文的描述和附图变得清楚。
[0046] 附图简述
[0047] 图1示出了根据一些实施方案，用于产生30-硬脂酷氨基-7a，12a，二径基-50-胆 烧-24-酸(硬脂酷氨基胆烧酸，在本文中也被称为"Steamchor )的方法。
[004引图2描绘了未处理的（阴性对照）、用1 %Triton X-IOO(阳性对照）处理的、用单独 的DMSO处理的、或用含有0.01%、0.1%、1%或2%的S