酸调节 pH值至6.0)-乙腈(60:40)为流动相，检测波长290nm，柱温30°C。测定峰面积，计算每片的溶 出量。
[0053] 结果:见图2。
[0054]实施例1所制备的雷贝拉唑钠肠溶片稳定性研究
[0055] 本发明实施例1所制备的雷贝拉唑钠肠溶片经40°C、相对湿度75 %和光照(4500 土 500Lx)下放置6个月，试验显示其外观性状、释放度、含量及有关物质未发生明显改变，表明 制剂稳定性好。见表1、表2、表3和表4。
[0056]表1高热条件下雷贝拉唑钠肠溶片的稳定性考察
[0062] 实施例1所制备的雷贝拉唑钠肠溶片生物等效性试验
[0063] 通过对本发明药物的人体生物等效性试验来进一步阐述本发明药物的有益效果， 下面试验是在进一步说明药物的作用，而非对本发明的限制：
[0064] 实验材料：
[0065]受试药物(T):雷贝拉唑钠肠溶片，规格IOmg;
[0066]参比制剂(R):雷贝拉唑钠肠溶片(波利特），规格IOmg;
[0067] 试验设计：
[0068] 选择男性健康受试者30名，年龄为24.63 ± 2.97岁，体重指数为22.08 ± 1.69，本试 验采用分层随机，按DAS统计软件对受试者随机编号，进行试验。对30名受试者随机分为2 组，每组15人，按随机交叉给药设计，晨起分别空腹给受试制剂1片或参比制剂1片（波利 特），给药间隔约为1周(大于7个半衰期）。
[0069]生物样本采集与测定：
[0070] 试验期间采血安排在服药前（Oh)、服药后1.0、1·5、2·0、2·5、3·0、4·0、5·0、6·0、 8.0、10.0、12.0、24.011于上肢肘窝静脉取血41111。血标本收集于肝素化离心管中，立即与4 1€ 下离心8min(3500r/min)，分离血浆后，血浆储存于聚丙烯塑料试管中，置-20°C冰箱待测血 药浓度。
[0071 ]采用本试验所建立的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)分析方法测定30名受试者口 服不同制剂后血浆雷贝拉唑药物浓度，结果30名受试者服用雷贝拉唑钠肠溶片后，个体间 ADME过程存在差异，个别受试者可定量的血药浓度点太少，现将可定量浓度点少于6个点的 受试者不参与统计分析。30名受试者中有6名受试者被剔除不参与统计。
[0072]结果：
[0073] 1)安全性评价
[0074]受试者服用受试制剂和参比制剂后，各项实验室检测指标均在正常值范围内，受 试制剂和参比制剂对受试者的肝肾功能没有影响。
[0075] 2)药代动力学参数统计学分析及生物等效性评价
[0076] 将主要药代动力学参数AUCo-t、AUCo-〇〇、Cmax经对数转换后，进行双单侧t检验和（1-2 α)置信区间检验，受试制剂相对于参比制剂雷贝拉唑的90 %置信区间为AUCo-t: 81.0 %~ 106.6% ;AUCq-〇〇8 1.2%~105.8% ;Cmx:81.9%~134.3%，均符合有关规定，Imax经非参数检 验有差异，受体制剂和参比制剂体内生物等效。
[0077] 实施例2
[0078]片芯处方:雷贝拉唑钠 100重量份数、无水亚硫酸钠 120重量份数、微晶纤维素 205 重量份数、乳糖200重量份数、十二烷基硫酸钠 160重量份数（内80重量份数，外80重量份 数）、羟丙甲纤维素10重量份数、硬脂酸镁5重量份数、纯化水200重量份数。
[0079]隔离层处方:无水亚硫酸钠5重量份数、乙基纤维素5重量份数、无水乙醇190重量 份数。
[0080] 肠溶层处方:93F19255型包衣剂80重量份数、纯化水720重量份数。
[0081 ] (1)片芯的制备
[0082]主药与无水亚硫酸钠、微晶纤维素、乳糖、十二烷基硫酸钠，过100目筛混合均匀， 将羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂，快速加入混合均匀的药粉中并混合均匀，过24目筛制 粒。放入烘箱40°C干燥4小时，过24目筛整粒。加入处方量硬脂酸镁，混匀后压片，即得片芯。 [0083] (2)隔离层包衣
[0084]将过100目筛的处方量的无水亚硫酸钠和乙基纤维素，加入到无水乙醇中，搅拌至 溶解，取过100目筛的无水亚硫酸钠，边搅拌边加入无水乙醇溶液中，混合均匀，制成隔离层 包衣液，将片芯置于包衣锅中，包隔离衣。
[0085] (3)肠溶层包衣
[0086] 将93F19255型包衣剂过100目筛，加入到纯化水中，将配得的包衣液经40目筛网过 滤，滤液置于磁力搅拌器上混匀，备用。将包有隔离衣的片剂置于包衣锅中，包肠溶衣。 [0087] 实施例3
[0088]片芯处方:雷贝拉唑钠 100重量份数、氧化镁150重量份数、微晶纤维素 140重量份 数、预胶化淀粉260重量份数、聚乙烯吡咯烷酮140重量份数（内70重量份数，外70重量份 数）、羟丙甲纤维素6重量份数、硬脂酸镁4重量份数，纯化水200重量份数。
[0089]隔离层处方:氧化镁20重量份数、乙基纤维素 20重量份数、无水乙醇360重量份数。 [0090]肠溶层处方:羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯127.5重量份数和硬脂酸镁42.5重量份 数、纯化水1530重量份数。
[0091] (1)片芯的制备
[0092]主药与氧化镁、微晶纤维素、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮，过100目筛混合均匀， 将羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂，快速加入混合均匀的药粉中并混合均匀，过24目筛制 粒。放入烘箱40°C干燥4小时，过24目筛整粒。加入处方量硬脂酸镁，混匀后压片，即得片芯。 [0093] (2)隔离层包衣
[0094] 将过100目筛的处方量的乙基纤维素，加入到无水乙醇中，搅拌至溶解，取过100目 筛的无水亚硫酸钠，边搅拌边加入无水乙醇溶液中，混合均匀，制成包衣液，将片芯置于包 衣锅中，包隔离衣。
[0095] (3)肠溶层包衣
[0096]将羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和硬脂酸镁过100目筛，混合均匀加入到纯化水中， 溶解冷却后，将配得的包衣液经40目筛网过滤，滤液置于磁力搅拌器上混匀，备用。将包有 隔离衣的片剂置于包衣锅中，包肠溶衣。
[0097]显然，上述实施例仅用以说明本发明的原理及技术方案，并非对本发明的限制。应 当指出，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，在形式上或细节上对其 作出的若干改进和修饰，仍处于本发明权利要求书所限定的范围。
【主权项】
1. 一种的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征是： 其中的片芯由雷贝拉唑钠10重量份、填充剂30-50重量份、稳定剂5-15重量份、崩解剂 10-20重量份、润滑剂0.1 -1重量份、粘合剂10-30重量份组成； 其中的隔离层10-40重量份； 其中的肠溶层80-170重量份； 所述的填充剂包括微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇中的一种或几种， 所述的稳定剂包括氧化镁、无水碳酸钠，无水亚硫酸钠和重质碳酸镁的一种或几种， 所述的崩解剂包括聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二 烷基硫酸钠中的一种或几种， 所述的润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁中的一种或两种， 所述的粘合剂为交联聚维酮的无水乙醇溶液或羟丙甲纤维素的水溶液， 所述的隔离层为氧化镁、无水亚硫酸钠、乙基纤维素的一种或两种的无水乙醇溶液， 所述的肠溶层包括羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、肠溶性丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维 素醋酸琥珀酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、滑石粉、93F19255型包衣剂的一种或几种的水溶液。2. -种雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法，具体步骤如下： (1) 片芯的制备 取雷贝拉唑钠10重量份、填充剂30-50重量份、稳定剂5-15重量份、崩解剂10-20重量 份、润滑剂〇. 1 -1重量份、粘合剂10-30重量份， 主药与崩解剂、稳定剂分别过100目筛，混合均匀，将粘合剂快速加入混合均匀的药粉 中并混合均勾，过24目筛制粒。放入烘箱干燥，过24目筛整粒。混勾后压片，即得片芯； (2) 隔离层包衣 将片芯置于包衣锅中，包隔离衣； (3) 肠溶层包衣 将配制好的包衣液经40目筛网过滤，滤液置于磁力搅拌器上混匀，备用。将包有隔离衣 的片剂置于包衣锅中，包肠溶衣，得雷贝拉唑钠肠溶片。
【专利摘要】雷贝拉唑钠肠溶片，包括片芯65-125重量份、隔离层10-40重量份，肠溶层80-170重量份。其中的填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或几种，稳定剂为氧化镁、无水碳酸钠的一种或几种，崩解剂为聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠中的一种或几种，润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁中的一种或两种，粘合剂为交联聚维酮的无水乙醇溶液或羟丙甲纤维素的水溶液，隔离层为氧化镁、乙基纤维素的一种或两种；肠溶层为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、肠溶性为丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、滑石粉、93F19255型包衣剂的一种或几种。发明的积极效果在于：制备工艺简单，设备要求低，生产量大，产品质量可控，药物溶出速率同原研药释放行为高度一致，稳定性良好。
【IPC分类】A61K47/32, A61P1/04, A61K31/4439, A61K47/02, A61K9/36, A61K47/38
【公开号】CN105640915
【申请号】
【发明人】曹翠, 阎君, 白冰, 徐建, 王鑫, 林子琦, 于施, 刘学锋
【申请人】吉林修正药业新药开发有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年3月2日