一种普纳替尼药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种普纳替尼药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] Ponatinib是美国阿里亚德（Ariad)制药公司研发的第三代酿氨酸激酶抑制剂。 因该化合物还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为"普纳替尼"。2012年12 月该药获得美国食品药品管理局（FDA)的____t市批准，商品名为Iclusig。用于治疗两种罕见 白血病，即慢性粒细胞白血病（CML)和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL)成 年患者。 本申请的发明人通过对现有技术中普纳替尼制剂的研究中,令人吃惊的发现了一种新 的普纳替尼的药物组合物，不仅能够提高普纳替尼体内溶出速率，而且该组合物在制备、存 储、高湿条件下,能够保证长期贮存的稳定性。本发明在室温条件下,在36个月的时间后， 测定其有关物质，基本没有降解,具有更为优良的质量稳定性。通过对其进行工艺处理大大 提高了该制剂质量及其稳定性。同时,该组合物具有处方、工艺简单,无需特殊处理生产设 备、成本低廉等优点，从而为该药物在临床中的广泛推广，起到了更为积极的作用。
【发明内容】
[0003] 根据现有的辅料和生产条件,在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工 艺，已适于大规模的工业化生产的前提下,有必要研究出一种稳定的处方组成的制备工艺， 使普纳替尼具有良好的药品稳定性和溶出度。
[0004] 本发明提供了一种含有普纳替尼的药物组合物,含有普纳替尼、崩解剂、预胶化淀 粉和甘露醇，且预胶化淀粉与甘露醇的重量比在1. 6-3. 5之间。
[0005] 预胶化淀粉和甘露醇是本发明药物组合物的填充剂。
[0006] 其中所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲淀粉钠或交联羧甲纤维素钠中的一 种或一种以上的混合物。
[0007] 优选的上述崩解剂为交联聚维酮。
[0008] 可根据需要含有适量的微粉硅胶和硬脂酸镁。
[0009] 本发明的特点为对填充剂进行了选择，找到两种填充剂的必须配比关系,使得制 得的片剂具有较好的溶出度，同时具有较好的稳定性,而且制得的片剂硬度高,能进行工业 上放大生产。完成本发明的关键在于：崩解剂的选择、填充剂的选择、预胶化淀粉和甘露醇 比例的控制。
[0010] 具体地本发明的普纳替尼药物组合物，所述组分及其重量百分比为： 普纳替尼 1~3. 33% 预胶化淀粉 40~52. 5% 甘露醇 15-25% 崩解剂 20-25% 优选地各组分及其重量百分比为： 普纳替尼 2-3. 33% 预胶化淀粉 40~50% 甘露醇 15~20% 交联聚维酮 20-25% 硬脂酸镁 2~6% 微粉硅胶 2~6% 更为优选的所述组分及其重量百分比为： 普纳替尼 3. 33% 预胶化淀粉 50% 甘露醇 20% 交联聚维酮 21. 67% 硬脂酸镁 2. 5% 微粉硅胶 2. 5% 此外,本发明还提供一种普纳替尼片及其制备方法，制备方法经过以下步骤： 1) 将普纳替尼、预胶化淀粉、甘露醇置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物,50°C以下干 燥,粉碎成60-80目细粉,备用； 2) 将交联聚维酮过筛，备用； 3) 将处方量的辅料2)加入1)中，混合均匀,备用； 4) 取3)中采用80%乙醇溶液,混匀，制成30-40目颗粒,在50°C以下干燥,整粒,加入 润滑剂,混合均匀，压片，即得。
[0011] 本发明的优势在于所得制剂具有良好的溶出度和稳定性。
[0012] 本发明的优势在于工艺成熟,操作简单,适合产业化规模生产。
[0013] 以下处方设计及优化试验用于说明本发明。
[0014] 不同组合物配方的筛选（以重量百分比计）：
[0015] 工艺： 1) 将普纳替尼、预胶化淀粉、甘露醇置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，501：以下千 燥，粉碎成60-80目细粉，备用； 2) 将交联聚维酮过筛,备用； 3) 将处方量的辅料2)加入1)中，混合均匀，备用； 4) 取3)中采用80%乙醇溶液,混匀，制成30-40目颗粒,在50°C以下千燥,整粒,加入 润滑剂，混合均匀，压片，即得。
[0016] 试验结果表明
在预胶化淀粉与甘露醇的用量比例上,发明人经过筛选试验发现,预胶化淀粉与甘露 醇的比例在1. 6-3. 5之间,所压的片剂质量符合要求,处方1至处方5得到良好的外观和硬 度，溶出度也较好。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这 些实施例的范围。
[0018] 实施例1 (对比实施例） 普纳替尼 2g 乳糖 90g 微晶纤维素102 20 g 交联羧甲基纤维素钠 4g 硬脂酸镁 Ig 制成 1000片 制备方法：按处方量称取各组分，过60目筛,充分混合均匀,制粒,单冲压片机压片。
[0019] 实施例2
制备方法经过以下步骤： 1) 将普纳替尼、预胶化淀粉、甘露醇置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物,50°C以下干 燥，粉碎成60-80目细粉,备用； 2) 将交联聚维酮过筛,备用； 3) 将处方量的辅料2)加入1)中，混合均匀，备用； 4) 取3)中采用80%乙醇溶液,混匀，制成30-40目颗粒,在50°C以下千燥,整粒,加入 润滑剂，混合均匀,压片，即得； 实施例3
制备方法经过以下步骤： 1) 将普纳替尼、预胶化淀粉、甘露醇置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物,50°C以下干 燥,粉碎成60-80目细粉,备用； 2) 将交联聚维酮过筛，备用； 3) 将处方量的辅料2)加入1)中，混合均匀,备用； 4) 取3)中采用80%乙醇溶液,混匀，制成30-40目颗粒,在50°C以下干燥,整粒,加入 润滑剂,混合均匀，压片，即得； 试验例1 以下通过试验数据说明本发明的有益效果。
[0020] 该试验例在于考察本发明所提供的普纳替尼组合物的稳定性。
[0021] 按照本发明实施例1-3的方法制备普纳替尼药物组合物，按照市售包装，在 40°C ±2°C，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样,按照稳定性检 查项目检测，并与〇天数据比较。
[0022] 加速试验结果
以上试验结果说明，实施例1在加速放置过程中，样品有关物质有明显增加,溶出度 降低,质量不稳定；采用本发明制备工艺制备的实施例2和实施例3在加速放置过程中，样 品各监测指标均合格。
【主权项】
1. 一种含有普纳替尼的药物组合物，其特征在于含有普纳替尼、崩解剂、预胶化淀粉和 甘露醇,且预胶化淀粉与甘露醇的重量比在1. 6-3. 5之间。2. 根据权利要求1所述的普纳替尼药物组合物，其特征在于所述的崩解剂选自交联聚 维酮、交联羧甲淀粉钠或交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上的混合物。3. 根据权利要求2所述的普纳替尼药物组合物，其特征在于所述的崩解剂为交联聚维 酮。4. 根据权利要求2或3所述的普纳替尼药物组合物，其特征在于还含有微粉硅胶和硬 脂酸镁。5. 根据权利要求1所述的普纳替尼药物组合物，其特征在于所述组分的重量百分比 为： 普纳替尼 1-3. 33% 预胶化淀粉 40~52. 5% 甘露醇 15~25% 崩解剂 20-25%。6. 根据权利要求4所述的普纳替尼药物组合物，其特征在于所述组分的重量百分比 为： 普纳替尼 2~3. 33% 预胶化淀粉 40-50% 甘露醇 15~20% 交联聚维酮 20~25% 硬脂酸镁 2~6% 微粉硅胶 2~6%。7. 根据权利要求6所述的普纳替尼药物组合物，其特征在于所述组分的重量百分比 为： 普纳替尼 3. 33% 预胶化淀粉 50% 甘露醇 20% 交联聚维酮 21. 67% 硬脂酸镁 2. 5% 微粉硅胶 2. 5%。8. 权利要求5-7中任一项所述的普纳替尼药物组合物的制备方法，其特征在于包括以 下步骤： 1) 将普纳替尼、预胶化淀粉、甘露醇置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物,50°C以下干 燥，粉碎成60-80目细粉,备用； 2) 将交联聚维酮过筛,备用； 3) 将处方量的辅料2)加入1)中，混合均匀，备用； 4) 取3)中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50°C以下干燥，整粒，加入 润滑剂，混合均匀，压片，即得。
【专利摘要】本发明涉及一种普纳替尼药物组合物及其制备方法,选取特定比例的辅料预胶化淀粉和甘露醇，能较大程度提高体外释放度，从而提高生物利用度，并且提供了具有良好稳定性的制剂。
【IPC分类】A61P35/02, A61K47/32, A61K47/26, A61K47/38, A61K47/36, A61K31/5025
【公开号】CN105640960
【申请号】
【发明人】严洁, 李轩
【申请人】天津市汉康医药生物技术有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年11月12日