碱性氨基酸（15）乳酸盐腹膜透析液药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种以15种氨基酸为主，不含有葡萄糖的碱性腹膜透析液组合物。
【背景技术】
[0002] 慢性肾功能不全（CRF)指各种原因造成慢性进行性肾实质损害，致使肾脏明显萎 缩，不能维持基本功能，临床出现以代谢产物潴留，水、电解质、酸碱平衡失调，全身各系统 受累为主要表现的临床综合征。其中蛋白质代谢产生毒素在体内蓄积是慢性肾功能不全的 重要发病机理之一。尿毒症症状的程度直接与蛋白质代谢产物的蓄积有关。低蛋白饮食可 减轻尿毒症症状，并能减慢慢性肾功能不全的进一步恶化。但限制蛋白质的同时可引发体 内必需氨基酸的缺乏。近十年来随着腹膜透析技术的临床应用日益广泛，尿毒症患者的生 存期则相应延长，但其长期并发症也越显突出，尤其蛋白质营养不良已成为影响患者存活 率的最主要因素。
[0003] 腹膜透析（peritoneal dialysis, PD)是终末期肾衰竭患者重要的肾脏替代疗法 (CRRT)，由于与血液透析相比，具有适用范围广、透析效率高、残存肾功能保存好、患者生活 质量高等优点，在慢性肾功能衰竭的替代疗法中占有愈来愈重要的地位。成功的腹膜透析 的关键在于超滤功能良好的腹膜和腹膜透析液。由于腹膜透析治疗的长期性，在治疗过程 中腹膜的超滤性能往往会受各种因素影响发生改变，而且这种改变是不可逆的，最终会造 成患者腹膜超滤功能丧失，无法再进行腹透治疗。
[0004] 腹腹透析液（peritoneal dialysis fluid,F1DF)是F1D中的核心环节，腹膜透析的 基本原理，就是利用患者血清与腹膜腔内腹透液之间各成分的浓度不同所形成的电化学势 能差，通过弥散与超滤作用来纠正尿毒症患者血液中的生理异常。腹透液各成分的设置与 配伍主要基于这一原理。腹膜透析液（peritoneal dialysis fluid,F1DF)的生物相容性差 所致腹膜纤维化和超滤失败成为目前腹膜透析急需和必须解决的重要问题。
[0005] 传统的葡萄糖腹透液会形成葡萄糖降解产物，对腹膜间皮细胞具有明显的细胞毒 作用，是导致腹膜纤维化和超滤失败的主要原因。
[0006] 目前临床上普遍使用的腹膜透析液以葡萄糖作为主要渗透剂，由于它高糖、高渗、 低pH值（pH = 5. 2)以及有葡萄糖降解产物（GDP)产生，生物相容性差，会引起腹膜结构和 功能的变化，并最终导致腹膜纤维化和使腹膜发生超滤失败。此外，长期葡萄糖透析也是导 致患者发生高脂血症、高胰岛素血症、肥胖的重要原因。
[0007] 葡萄糖腹透液主要作用为清除毒素、超滤水分，但是同时也会使体内的氨基酸部 分流失，对于慢性肾功能不全患者体内的脆弱的氨基酸平衡造成更大的压力，从而加剧患 者体内氨基酸的缺乏，从而造成患者体质的下降。有研究证明，蛋白合成减少，分解加快为 CRF营养不良发生的主要机制，而尿毒症毒素蓄积抑制蛋白合成是CRF营养不良发生的重 要机制。众所周知，慢性肾衰患者体内存在明显的蛋白质代谢紊乱和蛋白代谢产物蓄积。 其特点是，血浆中大多数的必需氨基酸、总必需氨基酸水平降低，而某些非必需氨基酸水 平偏高，蛋白负荷后尤甚，其确切机理尚不完全清楚。目前认为其机理可能与以下因素有 关：（1)蛋白摄人的减少，（2)支链氨基酸在骨骼肌中分解可能起一定作用，（3)内脏组织 对其过度摄取不能解释其水平低下的原因，（4)细胞内外氨基酸分布会发生变化。文献也 报道慢性肾功能不全患者普遍存在蛋白质/氨基酸代谢异常.其可能机制和影响因素主要 包括厌食、低蛋白饮食及对低蛋白饮食适应性的损伤、酸中毒、激素抵抗、能量代谢的异常、 细胞因子的异常及支链氨基酸代谢异常等。基于以上原因，大量文献报道，持续不卧床腹膜 透析（CAPD)患者中营养不良的发生率高达18%~56%。随着时间的延长，发生率可更 商。
[0008] 针对腹膜透析后出现的营养不良及葡萄糖腹膜透析液的不良反应，临床上出现了 氨基酸腹膜透析液。在氨基酸透析液中，氨基酸作为渗透剂替代葡萄糖，可减少腹膜与葡萄 糖的接触时间，且氨基酸腹膜透析液酸碱度较高出彡PH < 7)，更接近生理性，可以减少对 腹膜刺激。此外，氨基酸透析液中不含葡萄糖，可避免GDP的产生。体外及动物实验已经证 实，氨基酸透析液比普通的葡萄糖透析液具有更好的生物相容性。
[0009] 目前普遍认为葡萄糖溶液在酸性条件下稳定，而且文献报道（pH值对五种大输 液稳定性的影响，实用医技杂志，2007,8, 3236)葡萄糖溶液半成品pH值越高，成品pH值 下降幅度越大，含量下降的越大，5-羟甲基糠醛（5-HMF)产生的越多，药液变色越深，同 时其他文献也有类似报道（PH值对葡萄糖注射液稳定性的影响，现代中西医结合杂志， 1999, 8, 1221)，中国药典（2010版）中对于葡萄糖注射液PH要求范围为3. 2-6. 5,对于葡萄 糖氯化钠注射液PH要求范围为3. 5-5. 5,也说明了上述观点。正是由于腹膜透析液的PH值 均< 7,腹膜透析液在使用中出现了一些问题，首先正常人的体液基本上处于弱碱性，例如 血液pH值在L 35~L 45、组织液的pH值L 0~L 5、细胞液的pH值L 20~L 45, PH值 均< 7的腹膜透析液与体液差距较大会造成较大的刺激性，对腹膜造成损伤，其次终末期 肾衰竭患者往往均有酸中毒的问题，长期使用酸性的传统腹膜透析液无疑会加重这一点。
[0010] 另外腹膜透析液中还含有大量的二价钙、镁离子作为缓冲盐，一般认为在碱性条 件下透析液中的钙盐、镁盐会与碱基，如氢氧根、碳酸根发生反应造成沉淀。
[0011] 所以目前腹膜透析液的PH值均< 7,即使是加入碱基也是通过双室袋系统的方法 解决，即将碱基与其他二价钙、镁离子分别在双室袋中存放，在使用时将碱基与二价离子相 混合，但该种方法成本较高，同时碳酸氢盐与二价钙、镁离子在混匀中易出现局部过饱和现 象，增加不溶微粒产生的可能，而且还无法检测，增加了患者的风险。
[0012] 肾脏在维持机体的钙、磷平衡中具有重要作用。当肾功能受损时，钙、磷的吸收、 排泄，以及钙、磷在骨组织中的代谢都受到影响，造成血钙、血磷异常。正常人血钙浓度为 2. 25~2. 75毫摩/升，血磷为0. 87~1. 45毫摩/升。当肾小球滤过率下降，磷的排泄减 少，会出现高磷血症，血磷升高的结果又会降低血钙的浓度。同时，慢性肾衰时肠道对钙的 吸收降低也是导致低钙血症的原因之一。因此，慢性肾衰患者常见高磷血症和低钙血症。
【发明内容】
[0013] 经过文献查阅和研究，我们发现在透析液中，使用氨基酸作为渗透剂替代葡萄糖， 可避免腹膜与葡萄糖的接触，且氨基酸腹膜透析液酸碱度较高（7 < PH)，更接近生理性，可 以减少对腹膜刺激。此外，氨基酸透析液中不含葡萄糖，可避免⑶P的产生。本发明腹膜透 析液中15种必需和非必需氨基酸以及4种离子组成的水溶液，其pH较高、可维持腹膜间皮 细胞的各项功能，对腹膜的转运特性影响较小，同时可补充体内氨基酸和蛋白质的流失，纠 正因肾功能衰竭引起的氨基酸谱紊乱，维持氮平衡，使蛋白质的合成率增加，尤其是PH调 节为弱碱性后可以有效地避免氨基酸腹膜透析液在使用中造成最易出现的不良反应-酸 中毒。同时适当增加钙离子将有助于补充体内血钙含量，避免血钙浓度下降造成的心血管、 骨质的影响。
[0014] 本发明腹膜透析液中的氨基酸用于产生高渗溶液，从而形成渗透梯度，以促进液 体由血浆转移到腹腔。血液中高浓度的有毒物质和代谢产物可通过腹膜进入透析液。除作 为碳酸氢盐前体的乳酸盐外，溶液中的其他电解质可以纠正血浆中的电解质浓度。
[0015] 本发明腹膜透析液中的氨基酸中含有60% (w/w)以上的必需氨基酸和40%以下 (w/w)的非必需氨基酸，在保证一定的渗透压的基础上，既可以及时补充慢性肾功能不全造 成的必需氨基酸丢失，又可以减少因非必需氨基酸缺失致使必需氨基酸在体内转变造成的 代谢负担。非必需氨基酸用以满足慢性肾衰患者的需要，含组氨酸（肾衰状态下被认为是 必需氨基酸）和精氨酸。本处方中的氨基酸既可以改善血中的氨基酸谱，又可以改善氮平 衡。
[0016] 本发明腹膜透析液中氨基酸中使用了精氨酸、组氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸，避免 使用半胱氨酸和酸性氨基酸中的谷氨酸、天冬氨酸。
[0017] -种腹膜透析液药物组合物，其特征是7彡PH < 7. 35且每1000 ml中含有下述成分：
[0022]上述的腹膜透析液药物组合物，其特征是每升腹膜透析液由以下成分组成： L0024」 。
[0025] 上述的腹膜透析液药物组合物，其特征是每升腹膜透析液由以下成分组成：
[0026]
[0032] 0
[0033] 上述的腹膜透析液，其特征是7彡PH < 7· 20。
[0034] 上述的腹膜透析液，其特征是使用三羟甲基氨基甲烷调节PH值。
[0035] 上述的腹膜透析液，其特征是渗透压为330~400m0sm/kg。
[0036] 上述的腹膜透析液在腹膜透析中的应用。
[0037] 上述的腹膜透析液在制备治疗慢性肾功能衰竭药物中的应用。
[0038] 上述的腹膜透析液在制备治疗或预防慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调药 物中的应用。
[0039] 上述的腹膜透析液在制备治疗慢性肾功能衰竭引起的低白蛋白药物中的应用。 实施例
[0040] 制剂实施例1-3
[0041] 每升腹膜透析液由以下成分组成
[0044] 制备方法：
[0045] 1.浓液配制：取处方量20 %的注射用水，加入处方量的其他成分搅拌至全