用于制备微针芯片的模具及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及经皮给药制剂技术领域，特别是涉及一种用于制备微针芯片的模具及其制备方法。
【背景技术】
[0002]微针经皮给药技术作为一种新型的经皮给药方法，其最大的技术优势就是能穿透皮肤的天然屏障-角质层，形成微型的孔道，从而加速外用药物的吸收速率，而又因不伤及真皮和皮内神经，所以微痛或无痛。尤其是可溶性微针，具有生物适应性良好、不存在针头滞留体内的风险、溶解快速、患者可以自行操作给药、没有针头的交叉感染可切断疾病传播途径等优势，备受越来越多研究者的关注。
[0003]但是，由于可溶性微针本身体积小，其芯片制备过程必须借助一个具有微孔的模具，其制备的关键步骤是要快速使流动性的针体材料灌注到微孔内，最终形成微针芯片。所以使用的模具不管是从材料选取还是制备方法以及最终的模具的结构，都对可溶性微针芯片的制备产生重要的影响。
[0004]现阶段文献报道的模具制备材料和方法中，就制备材料而言，有以下几种:高分子聚合物材料如聚二甲基硅氧烷(PDMS)、石膏、紫砂泥(如中国专利CN101716795A)等;就制备方法而言，都是以一侧致孔的方法制备针孔，但是这几种模具的具体结构和制备方法，在实际应用中都有一定的缺点。
[0005]其中，中国专利CN101670611A中，虽然以石膏为材质，具有取材普遍的特点，但要做到透皮制剂生产的生物级别，还须花费大量工序，同时，石膏制备的模具，质地较硬，微针芯片脱模时针体易断裂，并且石膏化学成分对药物的稳定性是否有影响仍待考究。中国专利CN101716795A中，以紫砂材料制备模具，其制备工艺复杂，煅烧温度高达1000°C，且煅烧程序繁琐，时间长达15小时以上，耗能也大，烧制的模具与石膏材质模具同样存在质地坚硬，微针芯片脱模时针体易断裂的可能，并且所扎的微孔阵列的孔径，是否会因高温煅烧而导致孔口及内部结构变形也需进一步说明。而PDMS(聚二甲基硅氧烷)材质制备的模具，相对以上两种模具而言，具有成模性好，硬度适宜的优点，但以上现存所有模具在微针芯片微灌注环节，终究不能避开离心、加压、减压真空、挤压等方法，而离心难以产业化是众所周知，而加压、减压真空、挤压等方法，还存在因液体状针体材料的粘度增大流动性变差而使气栓包裹至针孔内未排出的现象，从而出现灌注不完全，形成断针或缺针的结果，所以至今都未能实现产业化规模生产。
[0006]因此，亟需研发一种不仅在实验室能够实现，关键还在于可用于大生产的的微针芯片制备模具。
【发明内容】
[0007]基于此，有必要针对上述问题，提供一种用于制备微针芯片的模具，采用该模具，能够使微针芯片的制备适用于工业化生产，并且，采用该制备方法得到的可溶性微针芯片具有较好的品质。
[0008]—种用于制备微针芯片的模具，包括:
[0009]阴模，其上设有若干个与微针芯片的针体形状相适配的型腔，每个所述型腔具有灌注入口和排气口，若干个所述型腔沿相同的方向排列形成型腔阵列，所述灌注入口开口于所述阴模的一侧表面且位于所述型腔的针基端，所述排气口开口于所述阴模的另一侧表面且位于所述型腔的针尖端，所述阴模具有多个所述排气口的表面形成排气面;以及
[0010]透气膜，覆盖于所述排气面上，用于防止液体透过而使气体透过。
[0011 ]上述用于制备微针芯片的模具，用以制备包括针基层和针体的微针芯片，所述针体为若干个，以阵列的形式排列于所述针基层上。在以流态针体液体进行微灌注时，利用排气口将阴模型腔内的气体排出，能够快速地使流动性的针体液体灌注到微小的型腔微孔内，再配合具有防水透气功能的透气膜，在将气体顺利透过该透气膜排出的同时，还能够将流态针体液体截留，使其保持在与微针芯片的针体形状相适配的型腔微孔内，从而能够在固化脱模后得到微针芯片。
[0012]并且，由于该排气口和透气膜配合后，能够在截留液体的同时排出气体，因此，SP使流态针体液体的粘度较高，微灌注时也不会形成气栓，具有较好的微灌注效果。
[0013]在其中一个实施例中，所述阴模包括主体部和基底部;所述主体部设有多个所述型腔，所述主体部的一侧表面设有所述灌注入口，另一侧表面设有所述排气口，且具有排气口的表面形成所述排气面;所述基底部的内表面覆盖于所述排气面上，所述基底部内设有排气孔，所述排气孔的一端与所述排气口连通，另一端开口于所述基底部的外表面，所述排气孔的径向最大尺寸与排气口的径向最大尺寸一致，所述排气孔的长度为大于Ομ??而小于等于500μπ?;所述透气膜覆盖于所述基底部的外表面。上述主体部和基底部一体成型，形成一体的阴模。排气孔的孔道越短，越容易脱模，且对针体的生物活性成分含量越易于控制。同时，排气孔越长，阻力越大，对微灌注不利。
[0014]在其中一个实施例中，所述排气口的径向最大尺寸为Ο.Ιμ??-ΙΟΟμπι。可以理解的，如该排气口为圆形，则该径向最大尺寸为直径;如该排气口为正方形，则该径向最大尺寸为对角线长。如排气口的径向最大尺寸较小，则微灌注时气体排出不畅;而如排气口的径向最大尺寸较大，则会给灌注带来不利影响，且制备的微针芯片针尖过粗，对其插入皮肤的性能会有所影响。而将排气口的径向最大尺寸限定在上述范围内，既能确保排气通畅，又能够保证灌注的顺利进行，在微针芯片脱模时，确保微针芯片顺利脱模，得到形状合乎要求的微针芯片。
[0015]在其中一个实施例中，所述阴模由灌注入口侧至基底部外表面侧的厚度为50μπι-3000μπι。阴模的整体厚度在上述范围内，既能满足微针的制备需求，又可区别于常规注射用针头，能达到无痛或微痛的微针的效果。
[0016]在其中一个实施例中，所述透气膜在0.0OlMpa?0.5Mpa的正压范围内，或在-
0.5Mpa?-0.0OlMpa的负压范围内，不透水，且透气量为120?1500cm3/(cm2/h)@0.1bar。该透气量表示在0.1bar的压力下，每Icm2面积的透气膜在I小时内的透气量为120?1500cm3。为了在微灌注加压时具有较好的防水透气功能，透气膜需要满足上述要求。
[0017]在其中一个实施例中，所述透气膜由聚四氟乙烯薄膜、或聚四氟乙烯与聚酯纤维的结合纤维膜制成。其中聚四氟乙烯薄膜又包括了膨体聚四氟乙烯薄膜，该透气膜优选膨体聚四氟乙烯与聚酯纤维的结合纤维膜。采用上述材料，具有较好的防水透气功能。
[0018]在其中一个实施例中，所述阴模由聚二甲基硅氧烷制成。优选由Sylgard184有机硅弹性体或SILASTIC MDX4-4210有机硅弹性体制成。采用上述材料制成的阴模，不会由于阴模质地不佳而导致脱模时的针体断裂，能够较好的脱模得到完整的微针芯片。
[0019]其中，Sylgard 184有机硅弹性体含有二甲基乙烯基硅氧烷基封端的二甲基硅氧烷、二甲基乙烯基化和三甲硅烷基化二氧化硅，其固化剂中含有二甲基乙烯基硅氧烷基封端的二甲基硅氧烷，三甲基硅氧烷基封端的二甲基甲基氢化硅氧烷，二甲基乙烯基化的二氧化硅和三甲硅烷基化二氧化硅。
[0020]SILASTIC MD X4-4210有机硅弹性体为生物医药级有机硅弹性体，含有二甲基乙稀基娃氧烧基封端的一.甲基娃氧烧和甲娃烧基化一■氧化娃，其固化剂中含有一.甲基乙稀基娃氧烧基封端的一.甲基娃氧烧、和二甲基娃氧烧基封端的一■甲基甲基氣化娃氧烧。
[0021]本发明还公开了一种用于制备微针芯片的设备，包括布满微孔的支撑板和上述的模具，所述支撑板设于所述透气膜下方，用于支撑所述阴模和所述透气膜。该支撑板优选以金属制成，具有较好的强度。
[0022]将上述模具配合支撑板使用，能降低使用操作难度。
[0023]在其中一个实施例中，该设备还包括真空系统;所述真空系统包括真空栗和第一框体;所述第一框体沿所述支撑板边缘设置，并在所述支撑板一面形成具有容纳所述阴模和透气膜的容纳腔，在所述支撑板另一面形成密闭空腔，该密闭空腔与所述真空栗连通。使用时，将透气膜放置于阴模和支撑板之间，并在支撑板下方抽真空，形成负压，促进流态针体液体灌注至型腔内，提高微灌注效果。
[0024]在其中一个实施例中，该设备还包括加压系统;所述加压系统包括第二框体;所述第二框体与所述第一框体相匹配，可将所述阴模和透气膜密闭于容纳腔中，且该第二框体上设有用于加压加液的加液口。可方便的通过加压系统上的加液口加液，并且通过施加压力，促进流态针体液体灌注至型腔内，提高微灌注效果。
[0025]本发明还公开了一种上述的模具的制备方法，通过以下方法制备得到:
[0026]首先制备带有微针芯片针体模型的阳模;再