一种芬布芬药物共晶及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物共晶技术领域，涉及一种芬布芬药物共晶及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 药物共晶是指活性药物成分(active pharmaceutical ingredients，APIs)和共 晶形成物(co-crystal formers，CCFs)间以氢键、范德华力、π-jT堆积及其他非共价键作用 相连而结合在同一晶胞中，药物共晶组分中至少有一个是分子型或离子型的APIs，其中纯 态的APIs和CCFs在室温下均为固体。药物共晶作为一种新颖的药物存在形态，与药物的其 他固体形态如多晶型、盐、水合物或溶剂化物相比，其某些物理学、化学、生物药剂学的性 质，如溶解度、溶出速率、生物利用率、热稳定性和抗湿性等有着明显的优势，因此，药物共 晶在医药学领域中展现出了广阔的研究前景。
[0003] 1955年，Pepinsky等人提出的"晶体工程学"概念以及此后的"超分子化学"思想， 都为药物共晶的发展提供了新思路。近些年来，随着对共晶的深入研究，人们意识到共晶在 本质上是一种超分子自组装体系，是动力学、热力学、分子识别的平衡结果。在分子自组装 过程中，分子之间的相互作用以及空间效应会不同程度地影响超分子网络的形成，进而直 接影响了晶体的构成。在共晶体系内形成共晶的合成单元之间往往不止一种作用力，而是 多种作用力相互影响达到平衡，使晶格稳定的结果。与其他作用力相比，氢键由于其键能大 (4-120 kj/mol)，且具有方向性，成为了共晶中最重要的作用力，在过去的合成和结构研究 工作中，常见且较强的氢键包括^扑4、0，-0』，-0和0-扑，，因而，可以形成这些氢键 的合成单元有羧酸-羧酸、羧酸-酰胺、酰胺-酰胺、羧酸-吡啶等。另外一方面，由于氢键的形 成并未改变活性药物分子本身的共价结构，使得化合物自身的一系列性质最大限度的被保 留，所以利用晶体工程学和超分子化学的思想，设计并合成药物共晶，成为了改善药物药理 学性质最主要的手段。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种芬布芬药物共晶及其制备方法，解决了现有技术中存在 的芬布芬药物化学稳定性不高的问题。
[0005] 本发明所采用的技术方案是：一种芬布芬药物共晶，该芬布芬药物共晶的分子式 为：[2(C16H1403) · (C10H8N2)]，两个芬布芬分子和一个4,4'_联吡啶分子通过分子间氢键 结合在一起构成芬布芬药物共晶的分子结构，属于单斜晶系，空间群为PSi/c，晶胞参数为： a- 5.2622(4) A, 10.2121(8) A, c =32.008(2) A,(6=97.55(3)°, V= 1705,13(5) A3, 其XRD特征衍射峰出现在8.9-9.3°、10.8-11.3°、11.7-12.3°、13.8-14.3°、15.8-17.1°、 17.2-18.3。、18·6-19·7。、19.8-20.4。、22.4。、23.3。、23·6-24·9。、25·4-26·2。、28.4。、 29.9° 处。
[0006] 进一步的，一种芬布芬药物共晶的制备方法，包括以下步骤：
[0007] 按摩尔比为2:1将原料芬布芬与4,4'_联吡啶置于干燥的研钵中；向研钵中加入两 滴DMF试剂，然后开始研磨，在研磨的过程中再不断的补加 DMF，研磨50~70min;然后将研磨 之后的样品置于空气中干燥2h得到芬布芬药物共晶。
[0008] 进一步的，研磨过程中补加的DMF试剂累计不超过lmL，研磨时间为lh。
[0009]进一步的，一种芬布芬药物共晶的制备方法，也包括以下步骤:按摩尔比为2:1将 原料芬布芬与4,4'_联吡啶分别置于两个不同的玻璃容器内；分别在两个玻璃容器内加入 乙醇和DMF的混合溶剂并将玻璃容器置于50°C的水浴锅中加热直至粉末固体溶解;将两个 玻璃容器中的溶液混合并置于50°C的水浴锅中加热搅拌并保温30min后过滤;将滤液置于 室温条件下，通过溶剂慢挥发法挥发4-7天得到芬布芬药物共晶。
[0010] 进一步的，乙醇和DMF的体积比为4:1。
[0011] 进一步的，芬布芬与4，4 联吡啶与混合溶剂的固液比分别为:芬布芬:混合溶剂 =254 · Omg: 5 · OmL; 4，4 ' -联吡啶：混合溶剂=96 · Omg: 5 · OmL。
[0012] 进一步的，在室温下将滤液放置5天后得到芬布芬药物共晶。
[0013] 进一步的，一种芬布芬药物共晶的制备方法，还包括以下步骤:按摩尔比为2:1将 原料芬布芬与4,4'_联吡啶置于干燥的研钵中；向研钵中加入两滴DMF试剂，然后开始研磨， 在研磨的过程中再不断的补加 DMF，研磨50~70min;然后将研磨之后的样品置于空气中干 燥2h;将研磨得到的粉末转移至玻璃容器中并加入乙醇与DMF的混合溶剂;将玻璃容器其置 于50摄氏度水浴锅中加热搅拌并保温30分钟后过滤;将滤液置于室温条件下，通过溶剂慢 挥发法挥发4-7天得到芬布芬药物共晶。
[0014] 本发明的有益效果是:本发明采用共晶策略，制备出的化合物能有效地修饰原来 的药物活性组分-芬布芬，在形成共晶之后，芬布芬形成了相对稳定的结构，不受溶剂分子 的干扰，使其化学稳定性进一步提高。此外，由于共晶化合物的制备过程中采用了溶液挥发 法和液相辅助研磨法，且得到的产品都具有很高的纯度，因此两种方法操作简单易行，成本 低廉，有利于在工业生产中大量推广；另外一方面，从知识产权保护的角度来说，由于药物 共晶的形成，从而延长原有药物的市场周期，具有广阔的应用前景。
【附图说明】
[0015] 图1为本发明芬布芬共晶化合物的分子结构图、孤对电子…π作用及一维带状结 构。
[0016] 图2为理论模拟的谱图及实施例1得到的芬布芬共晶化合物的XRD谱图，其中1-软 件模拟，2-实施例1中的样品。
[0017] 图3为理论模拟的谱图及实施例3得到的芬布芬共晶化合物的XRD谱图，其中1-软 件模拟，3-实施例3中的样品。
[0018] 图4为实施例得到的芬布芬共晶化合物的红外谱图。
[0019] 图5为实施例得到的芬布芬共晶化合物的DSC曲线。
[0020] 图6为实施例得到的芬布芬共晶化合物的TG曲线。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合附图和【具体实施方式】对本发明进行详细说明。
[0022] 一种芬布芬药物共晶，其分子式为[2(C16H140 3) · (C1QH8N2)]，属于单斜晶系，空间 群为P2l/c，晶胞参数为：a = 5.2622(4) A, b = 10.2121(8) A，c =32.008(2) Α，β = 97.55(3)°，V = 1705.13(5) A3,其XRD特征衍射峰出现在8.9-9.3〇、10.8-11.3〇、11.7-12·3ο、13·8-14·3ο、15·8-17·Ιο、17·2-18·3ο、18·6-19·7ο、19.8-20.4〇、22.4〇、23.3〇、 23.6-24.9〇、25.4-26.2〇、28.4〇、29.9〇处;如图1所示，两个芬布芬分子和一个4，4 ' -联吡啶 分子通过分子间氢键(01-Η10···Ν1，2.620(2)，〈(DHA) = 173(3)°)结合在一起构成芬布芬药 物共晶的分子结构，这样的分子进一步通过孤对电子…Jr作用(02与N1吡啶环质心Cg间距离 为3,678(2) A，R比啶环-Cg-阴离子夹角α = 80.8ο)形成沿a轴方向的带状结构。
[0023] 进一步的，一种芬布芬药物共晶的制备方法，包括以下步骤：
[0024] 按摩尔比为2:1将原料芬布芬与4,4'_联吡啶置于干燥的研钵中；向研钵中加入两 滴DMF试剂，然后开始研磨，在研磨的过程中再不断的补加 DMF，研磨50~70min;然后将研磨 之后的样品置于空气中干燥2h得到芬布芬药物共晶。
[0025] 进一步的，研磨过程中补加的DMF试剂累计不超过lmL，研磨时间为lh。
[0026]进一步的，一种芬布芬药物共晶的制备方法，也可以包括以下步骤:按摩尔比为2: 1将原料芬布芬与4,4'_联吡啶分别置于两个不同的玻璃容器内；分别在两个玻璃容器内加 入乙醇和DMF的混合溶剂并将玻璃容器置于50°C的水浴锅中加热直至粉末固体溶解;将两 个玻璃容器中的溶液混合并置于50°C的水浴锅中加热搅拌并保温30min后过滤;将滤液置 于室温条件下，通过溶剂慢挥发法挥发4-7天得到芬布芬药物共晶。
[0027] 进一步的，乙醇和DMF的体积比为4:1。
[0028] 进一步的，芬布芬与4，4 联吡啶与混合溶剂的固液比分别为:芬布芬:混合溶剂 =254 · Omg: 5 · OmL; 4，4 ' -联吡啶：混合溶剂=96 · Omg: 5 · OmL。
[0029] 进一步的，在室温下将滤液放置5天后得到芬布芬药物共晶。
[0030] 进一步的，一种芬布芬药物共晶的制备方法，还包括以下步骤按摩尔比为2:1将原 料芬布芬与4,4'_联吡啶置于干燥的研钵中；向研钵中加入两滴DMF试剂，然后开始研磨，在 研磨的过程中再不断的补加 DMF，研磨50~70min;然后将研磨之后的样品置于空气中干燥 2h;将研磨得到的粉末转移至玻璃容器中并加入乙醇与DMF的混合溶剂;将玻璃容器其置于 50摄氏度水浴锅中加热搅拌并保温30分钟后过滤;将滤液置于室温条件下，通过溶剂慢挥 发法挥发4-7天得到芬布芬药物共晶。
[0031] 实施例1:
[0032] 步骤 1
[0033]称量：反应物按芬布芬：4，4 联吡啶=2 : 1的摩尔比投料。分析天平准确称取 1. Ommol (254. Omg)芬布芬和0.5mmol (96. Omg) 4，4 ' -联吡啶，置入玻璃容器内。
[0034]步骤 2
[0035] 搅拌溶解：用量筒量取10 . OmL的乙醇和DMF(体积比为4:1)混合溶剂，将芬布芬和 4,4'_联吡啶分别溶于5.OmL上述混合溶剂中，置于50摄氏度的水浴锅中加热直至粉末固体 溶解。
[0036]步骤 3