一种罗氟司特的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种罗氟司特的制备方法。
【背景技术】
[0002] 罗氟司特(1"〇:1^111111；[1381:)是一种选择性磷酸二酯酶4(^^4)抑制剂，通过抑制磷酸 二酯酶4的活性，阻断导致coro的肺部炎症过程，从而减轻患者症状、防止疾病恶化。国外医 学家分析预测，在社会环境和治疗延误的影响下，C0PD将是人类丧失工作能力的主要病因 之一。据世界卫生组织估计，coro在全球疾病死亡原因中，仅次于心脏病、脑血管病和急性 肺部感染，与艾滋病一起并列第4位。目前全球有超过2.1亿C0PD患者，且死亡率正在逐年增 加。作为coro的治疗药物，具有广泛的应用前景。罗氟司特的化学名为N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，化学医药科学家对罗氟司特进行了广泛的 研究。
[0003] 制备罗氟司特的方法中，例如W02005026095、CN102351787B等，都是以3-环丙甲氧 基-4-二氟甲氧基苯甲酸为中间体，然后酰氯化，与3，5_二氯-4-氨基吡啶缩合形成目标酰 胺。具体如下所示：
[0005] 该方法中使用酰氯作为反应物活性高、不稳定，收率低，并且该方法需要使用强碱 如氢化钠、叔丁醇盐等，条件苛刻，对操作者的健康安全造成危险，也不利于工业化扩大生 产。
[0006] 鉴于罗氟司特的良好药效和巨大前景，因此，本领域亟需收率高、安全简单的罗氟 司特制备方法。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于克服上述现有的罗氟司特的制备方法中反应收率低、条件苛刻 等缺陷，提供一种罗氟司特的制备方法。
[0008] 本发明的发明人在研究中意外发现，在甲基亚磺酸的催化下3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸能够与甲醇迅速发生酯化反应，并且该条件下，不会对环丙基甲氧基以 及二氟甲氧基等产生影响，副产物少，酯化收率明显提高；另外，发明人还发现在碱作用下， 氯化亚金能够提高上述酯化产物与4-氨基_3,5_二氯吡啶进行胺解反应由此得到罗氟司 特。
[0009] 在铜盐和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母核与（2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-4- 硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷在水和1，4-二氧六环的混合溶剂中进行接触反应，能 够提高（11?，55,65)-2-[(35,55)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫 基]-6_[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯的收率，进一步地， 上述反应采用梯度温度进行加氢，（1R，5S，6S)-2-[ (3S，5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺 酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6_[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝 基苄酯生成反应更快，收率更高;本发明的发明人还发现将（1R，5S，6S)-2_[(3S，5S)-Hi 硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6_[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳 代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯和四丁基氯化铵以及磷酸盐缓冲溶液混合然后加氢反应， 收率更高，副产物更少。
[0010]为了实现上述目的，本发明提供一种罗氟司特的制备方法，该制备方法包括以下 步骤：
[0011 ] 1) 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸在甲基亚磺酸的催化下在甲醇中搅拌反 应，所述搅拌反应的温度为50-60°C，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩， 水洗，干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯；
[0012] 2)将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯与4-氨基_3,5_二 氯吡啶在碳酸钾以及氯化亚金的存在下进行胺解反应，胺解反应的溶剂为1，4_二氧六环， 胺解反应的温度为85-90°C，反应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中 重结晶，得罗氟司特。
[0013] 为了提高酯化反应的收率，优选情况下，在步骤1)中，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲 氧基苯甲酸与甲基亚磺酸的摩尔比为1:0.25-0.65，每100g3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基 苯甲酸使用甲醇的量为80_150ml。进一步优选地，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与 甲基亚磺酸的摩尔比为1:0.35-0.5。
[0014] 在本发明中，氯化亚金在胺解反应中起到关键作用，这是因为金元素能够与羰基 氧原子结合，增大羰基极化，使得胺氮原子亲核更容易。优选情况下，在步骤2)中，4-氨基-3，5-二氯吡啶、碳酸钾、氯化亚金用量与步骤1) 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩 尔比为 1-1.2:0.8-1.5:0.5-0.8:1
[0015] 本发明中的各种原料，例如3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸可以商购，也可 以根据现有技术例如CN103012256B、CN102850266B等进行合成。
[0016] 在本发明中，优选情况下，所述步骤1)在保护气体存在下进行，所述保护气体为氦 气、氩气和氮气中的一种或多种。
[0017] 在本发明中，制备方法中的各种反应都可以在本领域常规使用的容器中进行，例 如烧瓶、反应釜等，容器的大小可以根据实际需要选择，所有反应优选在搅拌下进行，反应 过程的监测可以使用本领域常规使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
[0018] 本发明的合成路线如下：
[0019]
[0020] 与现有技术相比，本发明的优点在于：1.本发明提供的方法通过两步经酯化、胺解 生成罗氟司特收率明显提高;2.本发明的方法条件温和，副产物更少;3.本发明的方法反应 效率更高，整个反应过程6-8h即可完成。
[0021] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0022] 以下对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0023] 以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
[0024] 实施例1
[0025] -种罗氟司特的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
[0026] 1)在氮气保护下，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(25.8g，lOOmmo 1)和甲 基亚磺酸（3.2g，40mmol)加入到装有30ml甲醇的反应釜中进行搅拌反应，所述搅拌反应的 温度为50°C，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，干燥得3-环丙基甲 氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。
[0027] 2)将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯、4-氨基-3,5_二氯 P比啶（17.9g，llOmmol)在碳酸钾（16.6g，120mmol)、氯化亚金（13.98,6〇1111]1〇1)加入到另一反 应釜中进行胺解反应，胺解反应的溶剂为80ml 1，4_二氧六环，胺解反应的温度为90°C，反 应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中重结晶，得罗氟司特36.2g，收 率89.7%，纯度99.68%。
[0028] 实施例2
[0029] -种罗氟司特的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
[0030] 1)在氮气保护下，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(25.8g，lOOmmo 1)和甲 基亚磺酸(4. lg，50mmol)加入到装有35ml甲醇的反应爸中进行搅拌反应，所述搅拌反应的 温度为55°C，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，干燥得3-环丙基甲 氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。
[0031] 2)将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯、4-氨基-3,5-二氯 P比啶（16.3g，lOOmmol)在碳酸钾（15.2g，llOmmol)、氯化亚金（11.6g，50mmol)加入到另一反 应釜中进行胺解反应，胺解反应的溶剂为70ml 1，4_二氧六环，胺解反应的温度为85°C，反 应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中重结晶，得罗氟司特35.4g，收 率87.7%，纯度99.31%。
[0032] 实施例3
[0033] -种罗氟司特的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
[0034] 1)在氮气保护下，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(25.8g，