一种金合欢素的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种金合欢素的制备方法。
【背景技术】
[0002] 金合欢素是从天山雪莲中分离提取得到的，能够特异性的作用于人的心肌细胞， 具有抗房颤的生物活性，金合欢素将有望开发成新型的抗房颤良药。其结构式如下：
[0003]
[0004] 金合欢素在植物中含量低，提取分离较为困难且效率较低，其合成如下：
[0005] Chatter jee A.，Phytochemistry, 1981，20 (7)，1760 - 1761 记载了以间苯三酸为 原料，首先与三氟化硼、醋酸作用得到2, 4, 6-三羟基苯乙酮，再与对甲氧基苯甲酰氯作用， 后与氢氧化钾作用得到重要中间体二酮；中间体二酮在冰醋酸溶液中与醋酸钠作用，环合 得到金合欢素，总收率为9. 1 %。这种方法合成路线长，收率低。
[0006] Sei jas JA.，J. Org. Chem.，2005, 70 (7)，2855 - 2858 记载 了间苯三酚与过量的 对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯在微波射线的照射下，在温度为240°C的微波反应器中，反应 3. 5min，收率81 %。金合欢素的溶解性很差，反应过程中即析出来，不适合用连续微波反应 器进行制备。目前微波反应器的每次反应投料量较小，因此利用微波反应不能够实现金合 欢素的大规模生产。并且微波反应器价格昂贵，使制备成本提高。
[0007] Mentzer C.，Compt. Rend.，1952, 234, 444-446 记载了 间苯三酚为原料与过量的对 甲氧基苯甲酰乙酸乙酯在250°C高温下长时间反应，得到金合欢素，收率20. 5%，收率低。
[0008] 这些方法收率低、操作繁琐或者反应条件苛刻，不适于工业化生产。因此，亟需一 种收率高、操作简单且反应条件温和的金合欢素的制备方法。
【发明内容】
[0009] 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的金合欢素的制备方法收率低、成本 高、操作繁琐等缺陷，而提供了 一种金合欢素的制备方法。本方法收率高、成本低、操作简 单，适于工业化生产。
[0010] 本发明提供了一种金合欢素的制备方法，其包括如下步骤：在催化剂存在下，将化 合物2和化合物3进行成环反应，即得；所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡 啶和三正丁基膦中的一种或多种；所述的反应的温度为150°C~200°C。
[0011]
[0012] 在所述的成环反应中，所述的成环反应优选在无溶剂存在的条件下进行。
[0013] 在所述的成环反应中，所述的成环反应可以在溶剂存在的条件下进行；所述的溶 剂为沸点大于等于150°C的非质子溶剂，优选为沸点大于等于150Γ的极性非质子溶剂，进 一步优选二甲基亚砜和/或二甲基甲酰胺。
[0014] 在所述的成环反应中，所述的催化剂优选为4-二甲氨基吡啶。
[0015] 在所述的成环反应中，所述的化合物3与所述的化合物2的摩尔比优选1. 0:1~ 3. 0:1，进一步优选 1. 6:1 ~2. 0:1。
[0016] 在所述的成环反应中，所述的催化剂与所述的化合物2的摩尔比优选0.01:1~ 0. 5:1，进一步优选 0. 05:1 ~0. 2:1。
[0017] 在所述的成环反应中，所述的反应的温度优选180°C~200°C。
[0018] 在所述的成环反应中，所述的反应的进程可以通过本领域中常规测试方法（例 如薄层色谱法）监控，以化合物2不再反应时为反应终点；优选所述的反应的时间为 0· 5h~10h，进一步优选1. 5h~3h。
[0019] 在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳 实例。
[0020] 本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0021] 本发明的积极进步效果在于：收率高、成本低、操作简单，适于工业化生产。
【具体实施方式】
[0022] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商 品说明书选择。
[0023] 实施例1
[0024] 在无水无氧、氮气保护的条件下，将化合物2(1. lg)与化合物3(3. lg)置于50ml 的反应瓶中，加入4-二甲氨基吡啶（53mg)，在200°C的温度下反应1. 5h，冷却后析出固体， 抽滤，柱层析得金合欢素2. 2g，收率89 %，HPLC纯度99. 35 %，mp: 266°C。
[0025] 实施例2
[0026] 在无水无氧、氮气保护的条件下，将化合物2(1. lg)与化合物3(3. 9g)置于50ml 的反应瓶中，加入4-吡咯烷基吡啶（130mg)，在180°C的温度下反应3h，冷却后析出固体，抽 滤，柱层析得金合欢素2. lg，收率86 %，HPLC纯度97. 8 %，mp: 264°C。
[0027] 实施例3
[0028] 在无水无氧、氮气保护的条件下，将化合物2(1. lg)与化合物3(1. 9g)置于50ml 的反应瓶中，加入三正丁基膦（133mg)，在190°C的温度下回流反应2h，冷却后析出固体， 抽滤，柱层析得金合欢素1. 86g，收率75%，HPLC纯度99. 5%，mp: 267°C。
[0029] 实施例4
[0030] 在无水无氧、氮气保护的条件下，将化合物2(1. lg)与化合物3(6. 2g)置于50ml 的反应瓶中，加入4-二甲氨基吡啶（206mg)，在150°C的温度下反应5h，冷却后析出固体，抽 滤，柱层析得金合欢素1. 86g，收率75%，HPLC纯度98. 1 %，mp: 268°C。
[0031] 实施例5
[0032] 在无水无氧、氮气保护的条件下，将化合物2(1. lg)与化合物3(3. lg)置于50ml 的反应瓶中，加入4-二甲氨基吡啶（llmg)，在180°C的温度下反应10h，冷却后析出固体，抽 滤，柱层析得金合欢素1. 9g，收率77 %，HPLC纯度97. 8 %，mp: 267°C。
[0033] 实施例6
[0034] 在无水无氧、氮气保护的条件下，将化合物2(1. lg)与化合物3(6. 2g)置于50ml 的反应瓶中，加入4-二甲氨基吡啶（530mg)，在200°C的温度下反应0. 5h，冷却后析出固体， 抽滤，柱层析得金合欢素2. 0g，收率81 %，HPLC纯度99. 1 %，mp: 266°C。
[0035] 实施例7
[0036] 在无水无氧、氮气保护的条件下，将化合物2(1. lg)、化合物3(3. lg)与二甲基亚 砜（5. 0g)置于50ml的反应瓶中，加入4-二甲氨基吡啶（53mg)，回流反应2h，冷却后加水 析出固体，抽滤，柱层析得金合