一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢硫脒新晶型化合物及制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态 优化技术的头孢硫脒新晶型化合物及制剂。
【背景技术】
[0002] 头孢硫脒(Cefathiamidine)又名头孢菌素18,化学名为(6R，7R)-3[(乙酰氧基）甲 基]-7_[α-(Ν，Ν' -二异丙基脉硫基)-乙醜氛基]8_氧代_5_硫杂-1-氣杂双环[4,2，0]辛_2_ 稀-2-甲酸内铵盐，分子式为C19H28N4O6S2，分子量为472.59，其化学结构式为：
[0003]
[0004] 头孢硫脒是由上海医药工业研究院和广州白云山制药股份有限公司共同自主研 发的内酰胺类抗生素，对革兰阳性菌有较强的抗菌作用，特别是对肠球菌有独特疗效，临 床上使用广泛。
[0005] 头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热、遇光、遇湿不稳定，易分解变 色。头孢硫脒在合成过程中使用溴乙酰溴，如果处理不当，易在产品中残留溴离子。此外在 缩合反应中，溶剂系统选择不好，不易去除杂质，造成粗品含量低。目前国内市场上的头孢 硫脒化合物，其纯度较差，色级不好，稳定性差，从而影响了其制剂质量。
[0006] 头孢硫脒常规晶型的稳定性较差，对热、偏酸环境、偏碱环境均不稳定，表现在外 观易变色、含量降低、出现降解产物等问题。解决这个问题必须研发新型结晶生产技术，以 优化溶剂、温度、反应时间、添加剂等过程工艺参数，使结晶在适合的条件下进行，从而得到 一种质量更加可靠的头孢硫脒晶型。
[0007]粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术，旨在针对特定的功能产品形态优化 的要求，进行分子有序组装与规则排列。
[0008]本发明主要针对头孢硫脒化合物存在的以上问题，对晶体形成过程中溶剂、温度、 外力、添加剂等因素充分考察的基础上，采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术 得到了一种纯度高、色级好、流动性好、稳定性好的头孢硫脒新晶型化合物，该合成步骤较 以往的制备过程更注重合成过程中的试剂及参数的控制，步骤简单，使用的原料等均为价 格便宜、无毒或低毒产品，适于工业化规模生产。利用本发明中所述的化合物制成的制剂， 较以往制剂具有更好的稳定性。
【发明内容】
[0009] 本发明的第一目的在于提供一种头孢硫脒新晶型化合物，该化合物采用粒子过程 晶体产品分子组装与形态优化技术制备而来，具有纯度高、色级好、稳定性好的特点。
[0010] 本发明所述的头孢硫脒新晶型化合物用X射线粉末衍射测定，以2Θ衍射角表示的X 射线粉末衍射图谱在8.82° ±0.2°，11.39° ±0.2°，16.94° ±0.2°，17.72° ±0.2°，18.79° 土 0.2°，21.09° ±0.2°，21.64° ±0.2°，24.65° ±0.2°处显示特征衍射峰。如附图 1 所示。
[0011] 本发明所述的头孢硫脒新晶型化合物制备包括下列步骤：
[0012] (1)N，N'_二异丙基硫加入二氯甲烷中，搅拌溶解，向其中加入溴乙酰氨基头孢烷 酸和入三乙胺，保温反应，将反应温度降至至o°c保温析晶，形成结晶液，抽滤，丙酮洗涤，真 空干燥得头孢硫脒粗品；
[0013] (2)将头孢硫脒粗品溶于注射用水中，药用炭脱色，将脱色液采用除菌过滤器进行 过滤，用试剂1调节滤液pH值，向滤液中加入异丙醇，析出结晶，用丙酮洗涤，以乙醇为溶剂， 重结晶得精制头孢硫脒。
[0014] 优选地，上述制备方法中，所述N，N'_二异丙基硫与溴乙酰氨基头孢烷酸的重量比 为1:1~1:3;更优选地，重量比为1:2。
[0015] 优选地，上述制备方法中，所述步骤（1)中的保温反应温度为30~50°C。更优选地， 反应温度为45 °C。
[0016] 优选地，上述制备方法中，所述步骤(1)中析晶温度为0~10°C。更优选地，温度为5 Γ。
[0017]优选地，上述制备方法中，所述步骤(2)中的试剂1为盐酸、甲酸、冰醋酸中的一种。 更优选地，试剂1为盐酸。
[0018] 优选地，上述制备方法中，所述步骤(2)中用试剂1调pH为3~5。更优选地，pH为4 ~4.5〇
[0019] 本发明的第二目的在于提供一种包含本发明所述头孢硫脒化合物的制剂，该制剂 较以往产品具有更好的稳定性且副作用小。
[0020] 本发明所述的头孢硫脒制剂的制备主要是对上述所制备的头孢硫脒新晶型化合 物进行无菌分装。
【附图说明】
[0021 ]图1:头孢硫脒新晶型化合物的X-射线粉末衍射图，图中衍射峰编号对应的2Θ值参 见表1。
【具体实施方式】
[0022] 下面将通过【具体实施方式】对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所 述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
【发明内容】
所做的等同替换，或相应的改 进，仍属于本发明的保护范围之内。
[0023] 实施例1:头孢硫脒新晶型化合物的制备
[0024] (1)N，N'_二异丙基硫5.0g加入120mL二氯甲烷中，搅拌溶解，向其中加入溴乙酰氨 基头孢烷酸lo.lg和入三乙胺3g，45°c保温反应1.5h，将反应温度降至至5°C保温析晶lh，形 成结晶液。抽滤，丙酮洗涤2次，每次20ml，40°C真空干燥得头孢硫脒粗品9.4g。
[0025] (2)向反应器中加入注射用水50ml和头孢硫脒5 · Og，搅拌溶解，加入0 · lg药用炭， 搅拌脱色30min，将脱色液采用除菌过滤器进行过滤，用盐酸调节滤液pH值为4.1，向滤液中 加入异丙醇200ml，降温至0~5°C，搅拌1小时，析出结晶，用丙酮洗涤2次，每次50ml，以乙醇 为溶剂，重结晶得头孢硫脒4.4g。
[0026] 采用X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征头孢呋辛钠的新的结晶形式。
[0027] 仪器设备:EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪(荷兰Panalytical公司）。
[0028]测定结果：实施例1头孢硫脒的X射线粉末衍射图谱以2Θ衍射角表示在8.82°， 11.39°，16.94°，17.72°，18.79°，21.09°，21.64°，24.65° 处显示特征衍射峰。具体参见说明 书附图1。
[0029] 所述XRro衍射的具体数据见下表：
[0030] 表1头孢硫脒晶型
[0031]
LUU&」买施例2:头抱硫脒新晶型化合物的制爸
[0033] (1)N，N'_二异丙基硫10.2g加入120mL二氯甲烷中，搅拌溶解，向其中加入溴乙酰 氨基头孢烷酸lo.lg和入三乙胺3.1g，50°c保温反应1.5h，将反应温度降至至0°C保温析晶 lh，形成结晶液。抽滤，丙酮洗涤2次，每次20ml，40°C真空干燥得头孢硫脒粗品10.5g。
[0034] (2)向反应器中加入注射用水50ml和头孢硫脒5.5g，搅拌溶解，加入O.lg药用炭， 搅拌脱色30min，将脱色液采用除菌过滤器进行过滤，用盐酸调节滤液pH值为3.5，向滤液中 加入异丙醇200ml，降温至0~5°C，搅拌1小时，析出结晶，用丙酮洗涤2次，每次50ml，以乙醇 为溶剂，重结晶得头孢硫脒4.8g。
[0035]实施例2头孢硫脒的X射线粉末衍射图谱以2Θ衍射角表示在8.82°，11.39°， 16.94°，17.72°，18.79°，21.09°，21.64°，24.65°处显示特征衍射峰。
[0036]实施例3:头孢硫脒新晶型化合物的制备
[0037] (1)N，N' -二异