水甘油酯(GMA)、50份二苯醚、I份CuBr及I份N，N，N ’，N ’，N〃-五甲基二乙烯三胺(PMDETA)，在氮气保护下常温进行ATRP反应，反应10分钟后将所得反应液慢慢滴加于正己烧中，过滤，将所得沉淀物干燥得 PDEAEMA-b-PGMA-Br ；
[0085]再取I份上面得到的PNIPAM-b-PGMA-Br聚合物，70份甲基丙烯酸二甲胺乙酯、100份甲醇、I份CuBr及I份N，N，N ’，N ’，N〃-五甲基二乙烯三胺(PMDETA)在氮气保护下50 °C进行ATRP反应，反应时间为8小时，得到三嵌段共聚物TOEAEMA-b-PGMA-b-PDEAEMA。
[0086](2)三嵌段共聚物 PNIPAM-b-PGMA-b-PDEAEMA 中 PGMA 叠氮化
[0087]取100份三嵌段共聚物PNIPAM-b-PGMA-b-PDEAEMA，50份叠氮化钠、250份二甲基甲酰胺(DMF)及一份AlCl3,在50°C下反应24小时，即可将叠氮化的三嵌段共聚物PNIPAM-b-PGMA-b-PDEAEMAo
[0088](3)亲水性聚合物的合成
[0089]取100份聚乙二醇单甲醚(Mn = 5000)、20份丙炔基乙酸、20份4-二甲氨基吡啶(DMAP)、20份1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)及200份二氯甲烷，30°C反应24小时，得到MPEG-CCH(DP = 114)。
[0090](4)化学交联pH值响应性多臂聚合物的合成
[0091 ] 取10份叠氮化的三嵌段共聚物PNIPAM-b-PGMA-b-PDEAEMA、100份亲水性聚合物MPEG-CCH、250份二甲基甲酰胺(DMF)，再加I份CuSO4及5份抗坏血酸钠，温室下反应24小时，则可得到化学交联pH值响应性多臂聚合物。
[0092]—种纳米多孔胶囊，采用溶液自组装的方法获得，其制备方法如下:
[0093]取2份上述化学交联pH值响应性多臂聚合物，溶于10份二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌下逐渐滴加90份0.lmol/L的三乙胺水溶液。上述滴加完毕后温室搅拌下滴入交联剂I份I，10-二碘癸烷进行化学交联2小时。此后加入盐酸使得溶液pH值为4?5，及可获得纳米多孔胶囊。
[0094]实施例5:纳米多孔胶囊的稳定释放
[0095]制备方法和原料组成均同实施例1，仅在步骤(4)中制备化学交联pH值响应性多臂聚合物纳米胶囊中加入罗丹明，具体步骤如下:
[0096]取2份上述实施例1中合成的化学交联pH值响应性多臂聚合物，I份罗丹明，溶于I份的DMF中，在25°C搅拌下缓慢滴加9份0.1moVL的三乙胺水溶液。30分钟后，待上述滴加完毕后，在温室搅拌下滴入I份I，10_二碘癸烷，化学交联2小时后，使用截流分子量为14000的透析带将上述溶液渗析I天。然后将透析带内的溶液冷冻干燥2天，得到包载有罗丹明的纳米胶囊。
[0097]取I份上述的载有罗丹明的纳米胶囊，放入截流分子量为14000的透析带，将透析带放入lmol/L盐酸中，由于在酸性条件下，纳米囊泡变为纳米多孔囊泡，囊泡内部包载的罗丹明将释放出来。取透析带外面的蒸馏水，在紫外测试仪下观察(释放开始后前一个小时每10分钟取一次，一个小时之后每半个小时取一次)。可以发现罗丹明的特征峰的出现(在550nm左右)，并且在释放1_30分钟内，释放的量是逐渐上升的，在30分钟以后，释放逐渐平稳并达到最大值。到3小时之后，释放量开始缓慢下降。在此过程中，并未出现罗丹明爆释(如果是爆释，罗丹明的含量会在半个小时内出现急剧的上升，并且3小时内的某个时间点急剧的下降)的情况，说明本发明所制备的纳米多孔胶囊能有效稳定的释放其中的包载物。
[0098]上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1.一种化学交联pH值响应性多臂聚合物，其特征在于:包括侧链和主链，所述的主链为三嵌段共聚物，结构通式为:嵌段Ι-b-嵌段2-b-嵌段3，其中嵌段I为pH响应性高分子链，嵌段2为形成多臂键合结构的高分子链，嵌段3为组成化学交联结构的高分子链;所述的侧链为亲水性高分子侧链，侧链接枝在嵌段2上； 组成嵌段I的聚合物为聚甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯、聚甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯或者聚N-异丙基丙烯酰胺； 组成嵌段2的聚合物为聚甲基丙烯酸缩水甘油酯或聚丙烯酸缩水甘油酯； 组成嵌段3的聚合物为聚N，N-二乙基胺基甲基丙烯酸乙酯； 组成侧链的聚合物为聚乙二醇单甲醚或者聚乙二醇中的一种。2.根据权利要求1所述的一种化学交联pH值响应性多臂聚合物，其特征在于:组成嵌段I的聚合物的聚合度为30?60，组成嵌段2的聚合物的聚合度为10?20，组成嵌段3的聚合物的聚合度在40?80。3.—种根据权利要求1或2所述的化学交联pH值响应性多臂聚合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)合成由pH响应性高分子链、可多臂键合高分子链以及可化学交联高分子链组成的三嵌段共聚物，再对三嵌段共聚物的可多臂键合高分子链进行功能化，得到主链聚合物； (2)合成亲水性聚合物，在合成过程中同时引入功能基团或对合成后的亲水性聚合物进行功能化，得到侧链聚合物； (3)将主链共聚物与侧链聚合物混合，在催化剂存在下进行一步反应，得到化学交联pH值响应性多臂聚合物； 步骤(I)中所述的合成三嵌段共聚物采用自由基聚合、可控自由基聚合或阴离子聚合；步骤(2)所述的合成亲水性聚合物指采用聚乙二醇或者聚乙二醇单甲醚与2-丙炔基乙酸进行酯化反应得到； 步骤(3)所述的催化剂为硫酸铜/抗坏血酸钠或溴化亚铜/N，N，N，N，N-五甲基二亚乙基三胺。4.根据权利要求3所述的化学交联pH值响应性多臂聚合物的制备方法，其特征在于: 步骤(I)所述的功能化是指在三嵌段共聚物的可多臂键合高分子链上引入叠氮； 步骤(2)所述的引入的功能基团和功能化是指在亲水性聚合物的末端引入炔基。5.根据权利要求3所述的化学交联pH值响应性多臂聚合物的制备方法，其特征在于: 步骤(2)所述亲水性聚合物为MPEG-CCH或者PEG-CCH。6.—种纳米多孔胶囊，其特征在于由权利要求1或2所述的化学交联pH值响应性多臂聚合物制备得到。7.—种根据权利要求6所述的纳米多孔胶囊的制备方法，其特征在于包括以下步骤:将化学交联pH值响应性多臂聚合物溶于DMF中，溶解后往溶液里滴加lmol/L的三乙胺水溶液，通过溶液组装，再加入小分子交联剂进行化学交联，然后再加入盐酸使得溶液的PH值为4?5，即形成稳定纳米多孔胶囊。8.权利要求7所述的纳米多孔胶囊的制备方法，其特征在于: 所述的小分子交联剂为I，10-二碘癸烷； 所述的化学交联是指在室温下交联反应2h; 所用的化学交联pH值响应性多臂聚合物、小分子交联剂、三乙胺水溶液的质量比为(2?3):1:90。9.权利要求6所述的纳米多孔胶囊在药物释放，纳米反应器和纳米催化剂中的应用。
【专利摘要】本发明属于自组装高分子材料领域，公开了一种化学交联pH值响应性多臂聚合物和纳米多孔胶囊。该聚合物包括侧链和主链，所述的主链为三嵌段共聚物，结构通式为：嵌段1-b-嵌段2-b-嵌段3，其中嵌段1为pH响应性高分子链，嵌段2为形成多臂键合结构的高分子链，嵌段3为组成化学交联结构的高分子链；所述的侧链为亲水性高分子侧链，侧链接枝在嵌段2上；本发明通过将化学交联链引入到多臂聚合物上，可以避免包载的药物的分解，而且无需改变外界温度，操作简单并且可以定量。通过设计和调控各共聚物的组成成分，可控制其交联程度。
【IPC分类】A61K9/51, C08G81/02, A61K9/127, A61K47/34, B01J13/14
【公开号】CN105646890
【申请号】
【发明人】胡继文, 宋骏, 刘锋, 莫杨妙, 涂圆圆, 林树东, 胡美龙
【申请人】中科院广州化学有限公司南雄材料生产基地, 中科院广州化学有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年3月9日