一种液体6-apa直通阿莫西林的工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备阿莫西林的工艺，尤其涉及一种液体6-APA直接制备阿莫西 林的工艺，属于药品制备技术领域。
【背景技术】
[0002] 阿莫西林，又名安莫西林，是一种最常用的半合成青霉素类广谱β_内酰胺类抗生 素，其杀菌作用强，穿透细胞膜的能力也强，是目前应用较为广泛的口服半合成青霉素之 〇
[0003] 目前，国内绝大部分抗生素制药企业均采用生物酶法合成阿莫西林，主要工艺流 程为:对羟基苯甘氨酸甲酯与固体6-ΑΡΑ在青霉素 G酰化酶的作用下合成阿莫西林。该工艺 所用固体6-ΑΡΑ成本高是目前阿莫西林制药企业面临的一大难题。近年来，部分制药企业开 发了液体6-ΑΡΑ直通法制备阿莫西林，省去了 6-ΑΡΑ结晶、离心、干燥等后续步骤，降低了成 本，但工艺过程中仍有很多缺陷需要完善。如专利CN 104099396Α中公开了一种直通法制备 阿莫西林的工艺，以青霉素脱脂液为起始原料，经过裂解反应、纳滤浓缩、分相萃取、过树脂 柱、酶合成反应最终合成阿莫西林。该专利采用丁醇、丁酯或其混合物为萃取剂，萃取分相、 树脂柱处理后，丁醇、丁酯残留较高，会进一步夹带到终产品阿莫西林中，对药品的安全性 有一点的影响。专利CN 105132513Α中公开了一种全水相直通制备阿莫西林或氨节西林的 方法，该专利以高浓度青霉素 GK或青霉素 VK提取液为原料，经催化裂解、分离、酸化、过滤、 层析、纳滤浓缩等全水相操作，得到高浓度6-ΑΡΑ溶液或晶体，再与甲酯反应合成阿莫西林 或氨苄西林。专利中树脂柱层析处理裂解液过程复杂，一方面不太适合扩大应用于生产，另 一方面在一定程度上会增大6-ΑΡΑ的降解，影响收率。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种液体6-ΑΡΑ直通制备阿莫西林的工艺，该工艺降低了成 本，简化了工序，提高了效率。
[0005] 为实现本发明的目的，发明人提供了以下技术方案。
[0006] -种液体6-ΑΡΑ直通制备阿莫西林的工艺，包括如下操作步骤：
[0007] (1)用固定化青霉素 G酰化酶(I型)裂解青霉素脱脂液，得到6-ΑΡΑ和苯乙酸的混合 裂解溶液；
[0008] (2)向裂解液中加入萃取剂，酸化、搅拌、静置分相后，分离得到6-ΑΡΑ溶液和苯乙 酸溶液；
[0009] (3)6-ΑΡΑ溶液通过大孔吸附树脂柱层析分离，去除残留的苯乙酸，收集处理后的 6-ΑΡΑ溶液；
[0010] (4)用氨水调节6-ΑΡΑ溶液pH至弱酸性，减压蒸馏出残留在溶液中的萃取剂，并通 过纳滤系统进行浓缩；
[0011] (5)将得到的6-APA浓缩液加到装有固定化青霉素 G酰化酶（II型）的反应器中，再 加入对羟基苯甘氨酸甲酯，反应合成阿莫西林；
[0012] (6)将所得阿莫西林粗品加酸溶解、抽滤后，加碱结晶、养晶、抽滤、洗涤、干燥，得 成品阿莫西林。
[0013] 上述液体6 - A P A直通阿莫西林的工艺，所述步骤（1)中，青霉素脱脂液的浓度为 1 Owt%-20wt%，裂解反应的酶的活力为110-200U/g，青霉素与固定化青霉素 G酰化酶（I型） 的质量比为〇. 4-1.0:1，裂解反应的温度控制在25-35°C，pH控制在7.5-8.5，调节pH所用氨 水浓度为5wt%。
[0014] 上述液体6-APA直通阿莫西林的工艺，所述步骤（1)中，当青霉素的转化率2 97% 时，停止裂解反应。
[0015] 上述液体6-APA直通阿莫西林的工艺，所述步骤(2)中，裂解液与萃取剂的体积比 为1-3:1，所用萃取剂为二氯甲烷，酸化至pH为0.8-1.5，所用盐酸浓度为30wt %，萃取分相 温度控制在2-12 °C。
[0016] 上述液体6-APA直通阿莫西林的工艺，所述步骤(3)中，所用大孔树脂为苯乙烯类， 型号为LXT-080或LXT-081中的一种，控制流速3-5BV/h，温度在5-10°C，控制过树脂柱后苯 乙酸残留在80ppm以下。
[0017] 上述液体6-APA直通阿莫西林的工艺，所述步骤(4)中，用20wt%的氨水调节6-APA 溶液pH为6-7，减压蒸馏温度控制在30-35°C，真空度控制在0.075MPa以上。
[0018] 上述液体6-APA直通阿莫西林的工艺，所述步骤(4)中，纳滤浓缩后，6-APA溶液浓 度控制在80-120g/L。
[0019] 本发明所述的液体6-APA直通法制备阿莫西林的工艺以青霉素脱脂液为起始原 料，经过催化裂解、萃取分相、树脂柱除杂、蒸馏、纳滤浓缩、催化合成等操作最终合成阿莫 西林，与传统酶法合成阿莫西林相比，节省了 6-APA后序抽滤、干燥等步骤，减少了固定资产 的投资，降低了能源损耗、设备损耗，降低了成本，减轻了对员工身体的损害;与以往直通法 制备阿莫西林相比，尤为突出的是:本发明萃取分相时采用的萃取剂为二氯甲烷，由于其沸 点低的特点，可通过常温下减压蒸馏去除，避免萃取剂夹带到成品中，提高用药安全性。
【附图说明】
[0020] 图1本发明所述液体6-APA直通阿莫西林的工艺流程图。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合具体实施例对本发明所述内容做进一步详细的说明。
[0022] 实施例1液体6-APA直通阿莫西林
[0023] (1)向装有固定化青霉素 G酰化酶（I型）1kg的反应器中加入青霉素浓度为10wt % 的青霉素脱脂液20kg，控制裂解反应pH为8.0，温度30 ± 1°C，当pH无波动时，检测青霉素的 含量，计算青霉素转化率为98.8 %时，出料，得到6-APA和苯乙酸的混合裂解溶液；
[0024] (2)向裂解液中加入裂解液体积50 %的二氯甲烷，并用30wt %的盐酸调节pH值为 1. 〇搅拌、静置分相，分离得到含有6-APA的水相；
[0025] (3)将水相通过1^1'-080大孔吸附树脂柱进行层析分离，控制流速48￥/11，温度在5-10°C，过树脂柱后检测6-APA溶液中苯乙酸残留为60ppm;
[0026] (4)用20wt%的氨水调节6-APA溶液pH为6 · 5，在30°C、0 · 080MPa下进行减压蒸馏 20min，检测二氯甲烷残留为未检出，将蒸馏后溶液通过纳滤系统浓缩为90g/L;
[0027] (5)将得到的6-APA浓缩液加到装有所含6-APA相同质量固定化青霉素 G酰化酶(II 型）的反应器中，再加入对羟基苯甘氨酸甲酯(11?????隨《:Π 6-ΑΡΑ=1.02: 1)，反应合成阿莫 西林，当反应过程中检测6-ΑΡΑ残留，当6-ΑΡΑ残留小于2g/L时，反应结束；
[0028] (6)反应结束后，用20 %盐酸将出料液pH调到1.0，使其完全溶解，过滤，在冰水浴 冷却下，向溶解液中加入5 %氨水，使料液pH为5.0，养晶1.5h后，抽滤，所得样品洗净、烘干、 称重，计算阿莫西林摩尔总收率为82.42%。
[0029] 实施例2液体6-APA直通阿莫西林
[0030] (1)向装有固定化青霉素 G酰化酶（I型）2.4kg的反应器中加入青霉素浓度为 15wt %的青霉素脱脂液20kg，控制裂解反应pH为7.8，温度28 ± 1°C，当pH无波动时，检测青 霉素的含量，计算青霉素转化率为98.2 %时，出料，得到6-APA和苯乙酸的混合裂解溶液；
[0031] (2)向裂解液中加入裂解液体积100 %的二氯甲烷，并用30wt %的盐酸调节pH值为 1. 〇搅拌、静置分相，分离得到含有6-APA的水相；
[0032] (3)将水相通过LXT-080大孔吸附树脂柱进行层析分离，控制流速3B