肠清洁组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种肠清洁组合物。更具体地，本发明涉及一种新的肠清洁组合物，其 除了包含作为轻泻剂的匹可硫酸盐(picosulfate)之外，还包含高浓度的特定糖醇和抗坏 血酸，以便通过降低总剂量而改善施用的容易度，并且确保安全性的同时改善肠清洁功效。
【背景技术】
[0002] 根据来自世界癌症研究国际基金会（World Cancer Research Fund International)的报告，结肠癌是世界上第三大常见癌症，结肠癌在世界范围内的发病率 在2012年估计为140万，并且预计在2035年达到240万。为了诊断结肠癌，结肠镜检查是必要 的。另外，结肠镜检查是非常重要的，因为如果在结肠镜检查的过程中检测到并且除去结肠 息肉，就可以预防结肠癌，前述结肠息肉被认为是结肠癌的前兆。
[0003] 为了进行准确的结肠镜检查，在检查程序之前进行肠清洁是必要的；由于即使在 禁食数天之后粪便仍可能保留在结肠内，所以检查之前有必要通过人工方法彻底清洁结 肠。为了这个目的，已经开发了通过摄入由轻泻剂组成的清洁液体以清空结肠的方法。理想 的肠清洁剂应当具有高清洁能力、容易施用并且安全。
[0004] 首先，高清洁能力是进行准确的结肠镜检查程序的基本要求。如果在进行肠清洁 之后残留过多的残留物，将难以进行准确的检查，并且较差的可视化增加了并发症诸如穿 孔的风险，并且有时必须重复进行痛苦的肠道程序，这可能会导致患者拒绝或回避检查。因 此，可靠的清洁功效是最重要的要求。
[0005] 其次，施用的容易度由要被摄入的肠清洁剂的体积、清洁剂的味道、以及在摄入清 洁剂之后不适症状诸如恶心、呕吐和腹痛的发生决定。即使肠清洁剂具有优异的清洁能力， 但如果其施用困难，不能根据给药方案成功地完成摄取过程，将导致肠清洁不充分。此外， 肠清洁的不愉快经历往往导致拒绝重复检查，并且有关施用困难的传闻会阻碍结肠镜检查 的普及，危害公众健康。
[0006] 第三，作为安全性要求，肠清洁应尽量减少临时疾患，并且不应造成不可逆的慢性 疾病。
[0007] 早期方案涉及摄入高达7-12L大体积的溶液如盐溶液作为肠清洁剂。然而，此种清 洁制剂的施用伴随有大量的痛苦和困难。
[0008] 后来，引进了使用2L 10%甘露醇(为一种糖醇）的肠清洁制剂，并且获取了很大的 期望。但是，已有关于施用甘露醇制剂后在结肠手术或治疗结肠镜检查过程中结肠气爆的 报道，并且现在避免使用甘露醇。由于类似的风险，在包括美国和欧洲的许多发达国家，具 有山梨醇的肠清洁制剂也被认为是不适合的。
[0009] 上世纪80年代，开发了配制为4L溶液的包括聚乙二醇（PEG)摄入的肠清洁制剂。 PEG配方仍然是世界上最常用的肠清洁剂。
[0010] PEG制剂最严重的问题是，它们高达4L的非常大的体积，并且他们令人厌恶的味道 使得摄入困难。这样的摄入困难产生了对肠道制剂的广泛负面看法，这已经导致人们害怕 或避免结肠镜检查。
[0011]因此，已经做出了各种尝试以减少待被摄入的peg制剂的体积。例如，通过在方案 中包括在PEG溶液摄入之前的6-12小时施用刺激性轻泻剂诸如比沙可啶片，或者通过组合 使用柠檬酸镁（商品名称Citromag:k_ )溶液，或者通过添加抗坏血酸（商品名称 MoviPrep? )，可以将稀释的peg溶液的所需体积减少至3L。在MoviPrep⑧型肠清洁制 剂的情况下，加入抗坏血酸和抗坏血酸钠以弥补预期减少的清洁功效。然而，由于这些肠清 洁制剂中含有的PEG的总量为200g，所以与以4L体积进行施用的COLYTE粉末中含有的236g 相比，PEG含量仅降低了 15.3%。因此，尽管降低了待被摄入的稀释溶液的总体积，但是由于 PEG被浓缩了 1.7倍，患者不适的抱怨比在使用COLYTE粉末4L方案的情况下更为常见。
[0012]除了此种摄入的难度，PEG制剂尚未达到令人满意的肠清洁能力。各种研究显示， 使用PEG配方实现适于结肠镜检查的洁净级别的肠清洁百分比约为70%。许多已发表的研 究已经证明了 PEG配方的此种不充分清洁。例如，有研究报道，在47 . 1 %使用PEG配方 "Colyte"清洁肠道的患者中，结肠镜检查受阻于结肠中残留的固体粪便〈"Comparison between Conventional 4L Polyethylene Glycol and Combination of 2L Polyethylene Glycol and Sodium Phosphate Solution as a Colonoscopy Preparation"，Seoul National University Bundang Hospital,Department of Internal Medicine，Seoul National University College of Medicine and Liver Research Institute，Jung Won Lee et al.,Korean J Gastroenterology，56,299-306， 2010>〇
[0013]为了解决PEG制剂的此种摄入问题，开发了包含柠檬酸镁匹可硫酸盐制剂作为肠 清洁制剂。匹可硫酸盐制剂的一大优点是它们极大地改善了味道，因此与PEG制剂不同，它 们的摄入极少因不愉快的味道而导致不适。由于这个原因，匹可硫酸盐制剂在欧洲是最常 用的，但是这些制剂的最大问题是相对差的肠清洁能力。由美国FDA批准的Ferring's Prepopilc? (匹可硫酸钠、氧化镁和无水柠檬酸)的推荐方案指示摄入总体积为2.22L，并 且根据这种制剂的实际使用，已经发现，相比PEG溶液，其因清洁能力相对较差而存在问题。 [0014]由于此种原因，与'Prepopik?具有相同组成的_Picoli.g_ht_(|)在临床应用中经常 以3.5L的总体积使用，这比其推荐剂量高1.5倍(1.5-fold higher)。
[0015]另外，含有匹可硫酸盐的肠清洁剂不含电解质，因此他们很少会由于过量而导致 低钠血症或低钾血症，但是已经报道了严重的副作用诸如痉挛等。由于向这种制剂中加入 了镁，可能会发生高镁血症，因此具有肾功能紊乱的患者被禁止使用该制剂。
[0016]因此，开发用于解决PEG制剂摄入困难的含有匹可硫酸盐的肠清洁剂具有改善的 依从性，但是表现出较差的肠清洁功效。由此，患者仍然需要摄入处于2.3L至3.5L范围的较 大量，并且存在电解质异常及高镁血症的问题。
[0017]用于克服已知肠清洁制剂缺陷的尝试尚未成功，因此，强烈需要开发具有可靠清 洁能力、易于施用、副作用最小且安全的新型肠清洁组合物。
【发明内容】
[0018] 为了解决上述现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种新型肠清洁组合 物，其具有良好的清洁功效，极大地改善仍至多处于约70%的充分肠准备的比率，并且由于 改善的味道以及对人体的安全性而易于施用。
[0019] 本发明的另一个目的是提供一种新型肠清洁组合物，其允许经济的大规模生产和 商业化。
[0020] 根据本发明所述的肠清洁组合物包含:作为第一清洁成分的选自于木糖醇、山梨 醇、丙三醇、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇，甘露醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜醇、肌醇、庚 七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇和氢化葡萄糖 (polyglycitol)的至少一种糖醇;作为第二清洁成分的抗坏血酸或者抗坏血酸和抗坏血酸 的盐的混合物;作为第三清洁成分的匹可硫酸盐;和水性溶剂，其中第一清洁成分的浓度基 于总组合物为l〇g/L至500g/L，第二清洁成分的浓度基于总组合物为15 g//L至500g/L，第三 清洁成分的浓度为lmg/L至100mg/L，并且水性溶剂的体积为0.1 L至1.0L。
[0021] 通过组合特定浓度的糖醇、抗坏血酸和匹可硫酸盐，与现有肠清洁组合物相比，根 据本发明所述的肠清洁组合物表现出优越的清洁功效以及改善的味道。根据本发明所述的 肠清洁组合物还通过显著地降低摄入体积而极大地增强了施用容易度和依从性。另外，根 据本发明所述的肠清洁组合物通过最小化其消费过程中的不适诸如恶心、腹痛和呕吐等， 而改善患者不适。通过加入碳酸氢盐诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾等，可以防止现有的包含匹可 硫酸盐的肠清洁剂发生的电解质异常诸如低钠血症、低钾血症等。由于本发明的肠清洁组 合物不含任何镁，其可以安全地使用而不会在患有肾功能紊乱的患者中导致严重副作用。
[0022] 另外，通过组合特定浓度的糖醇和抗环血酸，相对于所消费的流体的体积而言，本 发明实现了的优异的清洁功效及抑菌效果，消除了在摄入肠清洁制剂后在结肠内产生可燃 气体的风险，确保了人体安全。
[0023] 具体地，从患者的角度，有关肠清洁制剂程序的最具压力的部分是包括大体积摄 入、难闻的味道、不适如腹痛和呕吐。虽然含有匹可硫酸盐的肠清洁剂在施用之后改善了不 适，但仍然不方便，因为它们的清洁功效不充分，所以需要摄入3.5L的大体积。通过加入特 定量的糖醇和抗坏血酸以代替在现有匹可硫酸盐制剂中额外使用的柠檬酸镁，本发明增强 了肠清洁功效，由此将摄入体积降低至2L以下(包括水），由此带来了改善的依从性。由于这 些问题得到了解决，在施用过程中减少了患者对痛苦抱怨。本发明是有意义的，因为虽然极 大地减少了消耗体积，但是通过使用特定糖醇与抗坏血酸组合，肠清洁功效更为改善并且 能够尽可能地消除肠道可燃气体产生的风险。
[0024]如上所述，本发明的肠清洁组合物能够使得肠准备程序显著地更容易且更安全， 从而大大促进了结肠镜检查的普及，因此，最大限度地提高结肠癌的早期检测以及通过息 肉切除术预防结肠癌。本发明的肠清洁组合物还顺以被用来治疗和缓解便秘。
[0025]本发明的制备方法允许经济的大规模生产和商业化肠清洁组合物。
【附图说明】
[0026]图1和图2是获自各实验室的照片，其显示了使用一个实施例和比较例的肠清洁组 合物处理后的肠道细菌的培养结果。
[0027]图3显示了表现摄入一个实施例和比较例的肠清洁组合物后结肠清洁度的照片。
[0028]图4A和图4B显示了表现摄入一个实施例和比较例的肠清洁组合物后，有效和不充 分肠清洁的比率的图。
[0029]图5是一张照片，其显示在摄入根据现有技术制备的肠清洁组合物后产生了大量 肠内气泡。
【具体实施方式】
[0030] 现在将参照附图详细地描述本发明。
[0031] 根据本发明所述的肠清洁组合物包含:作为第一清洁成分的选自木糖醇、山梨醇、 丙三醇、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、甘露醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜醇、肌醇、庚七 醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇和氢化葡萄糖中的至少