评估全身炎症反应综合征(sirs)或脓毒症患者的死亡风险的方法
【专利说明】评估全身炎症反应综合征(s IRS)或賊毒症患者的死亡风险的 方法
[0001] 本发明整体上设及医疗领域，且尤其是重症监护（intensive care)的领域。
[0002] 更准确而言，本发明设及一种评估患者死亡风险的方法，所述患者已经受诸如手 术、烧伤、创伤等侵害，从而在处于脈毒状态的患者中，即，在呈现脈毒症、特别是重度脈毒 症(也称为严重脈毒症)的患者中，且优选是在处于脈毒性休克的患者中产生全身炎症反应 或SIRS。
[0003] 脈毒症是与感染相关的全身炎症反应综合征。
[0004] 重度脈毒症是与至少一个器官的动脉低血压和/或灌注不足和/或功能异常相关 的脈毒症。
[0005] 脈毒性休克是与尽管进行合理的流体复苏和增压药治疗但仍持续低血压相关的 重度脈毒症。
[0006] 脈毒症、重度脈毒症和脈毒性休克之间的差异主要在于对所有生命功能的破坏程 度。
[0007] 呈现脈毒性综合征的SIRS患者（即，由于脈毒症、重度脈毒症、或脈毒性休克而处 于脈毒状态的患者)是重症监护室中死亡的主要原因之一。
[000引为了能够提供个性化护理且因此尝试降低死亡风险，评价SIRS、脈毒症或重度脈 毒症患者，且特别是处于脈毒性休克状态的患者中的死亡风险因而至关重要。
[0009] 入住重症监护室的患者的状况的严重度一般是借助于各种临床和生理参数来评 价。运些参数可尤其用于定义关于存活率/死亡率的预期得分;运些得分包括特别是SOFA (序贯器官衰竭评估或脈毒症相关性器官衰竭评估)和SAPSIK简化急性生理学得分11)(也 称IGS iKSimplified Gravity Index II)，简化重力指数)严重度得分。通过使用大量组 群的重症监护患者所定义的运些组合得分包括了多个临床-生物参数，如循环血小板数，胆 红血素，多尿，年龄，或体溫。通过计算数值，运些得分可用于评估一个或多个生理系统（例 如屯、血管、肾、大脑）的功能受侵害的程度。在入住重症监护的前些天对所述数值进行计算。 就SAPSn得分而言，仅考虑在重症监护前24小时或他们在重症监护期间所测量的得分中包 括的参数的最差值。
[0010] 然而，运些得分的实际临床应用极少，原因是运需要医师对患者历史临床参数进 行积极研究。
[0011] 因此，确实需要提供可用于容易且迅速地评估入住重症监护室的患者的死亡风险 (该患者被定义为处于可能危及生命的严重状况)的其他工具，特别是可测量的标记物。事 实上，能够识别死亡风险增加的受试者将意味着，可更恰当地作出针对他们的护理和随访 和治疗。
[0012] 在此背景下，本发明提出提供一种新型"生物标记物"，其能够预测已经受严重侵 害(手术、烧伤、创伤等)从而产生全身炎症反应(SIRS)的患者，或呈现脈毒症、特别是重度 脈毒症的患者，W及优选处于脈毒性休克状态的患者的增加的死亡风险。研究该"生物标记 物"的表达水平意味着，可容易且迅速地评估患者的死亡风险，并随后可采取所有可能的预 防措施。
[0013] 因此，在第一方面，本发明提供一种评估患者死亡风险的方法，所述患者已经受诸 如手术、烧伤、创伤等侵害、或经受感染，从而产生全身炎症反应或SIRS，所述方法包含W下 步骤或甚至由W下步骤组成：
[0014] -测量得自所述患者的生物样品（也称为测试样品）中SCD127的表达;和
[0015] -在比较SCD127的表达与参考值之后，判断是否存在增加的死亡风险。
[0016] 本发明的方法是一种体外或离体进行的方法。例如，与SOFA和SAPSII严重度得分 相比，本发明通过提供可直接测量的标记物，从而具有能够容易地评估死亡风险的优点，尤 其是已入住重症监护室或作为急诊接收的患者的死亡风险，其中所述测量可W在患者附近 的实验室进行或者在患者旁侧进行。所述标记物的测量完全适用于通过自动化分析机器或 通过称为快速测试的测试方法来进行。
[0017] SCD127为CD127(IL-7受体）的可溶形式或血浆形式。CD127或IL-7受体的α链是75 千道尔顿化Da)糖蛋白，其为造血生长因子受体超家族的成员。它与CD132(普通丫 C链)结合 而在膜上表达，从而形成IL-7受体。该受体在分化、存活和淋己细胞增殖中发挥重要作用。 CD127由细胞外219个氨基酸（aa)部分、25aa的跨膜部分和195aa的胞质内部分构成。 Goodwin RG等人在1990年(Cell ,1990,23,941-951)描述了存在通过选择性剪接编码CD127 的mRNA而生成的可溶形式/血浆形式(称为SCD127)，但迄今为止对其生物功能的理解甚少。
[0018] 在本发明的上下文中，术语"SCD127"用于表示IL-7受体的可溶形式或循环形式 (也称为血浆形式或血清形式），也称为IL-7受体或IL7R的α链或IL7R-ALPHA或IL7RA或 CDW127,并且尤其是如Goodwin等人所描述(Cell，1990,23,941-951)，并且由Crawley等人 所测试（Journal of Immunology,2010,184,4679-4687)。
[0019] 特别地，根据本发明用于CD127和因此用于SCD127的参考核酸序列优选为如下： Ensembl:ENSG00000168685，HPRD-ID:00893和核巧酸序列：匪_002185.2，￥664基因： 0TTHUMG00000090791。
[0020] 此外，根据本发明用于CD127和因此用于SCD127的参考蛋白质序列优选为如下： NP_002176XP_942460;版本:NP_002176.2G 1:28610151。
[0021] 在本发明的方法的背景中，测试的样品为从待评估死亡风险的患者中采集的生物 样品。特别地，运种类型的生物样品选自容许含有标记物SCD127的那些生物样品。
[0022] 在本发明的背景中，术语"全身炎症反应"或^IRS"旨在表示与至少两个W下标准 相关的反应:溫度〉38°C或<36°C，屯、率>90/分钟(/min),呼吸率〉20/min或paC〇2<32毫米隶 柱（mmHg)，白细胞>12000/立方毫米（/mm3)或<4000/mm3(Bone等人，畑est, 1992,1644- 1655)。
[0023] 本发明提供一种在呈现脈毒症、尤其重度脈毒症的患者中的优选应用。通过特别 优选的方式，本发明的方法更尤其有利于评估处于脈毒性休克状态的患者的死亡风险。在 感染之后呈现SIRS的处于脈毒症性状态(脈毒症、重度脈毒症和脈毒性休克）患者，感染可 具有各种来源，特别是细菌来源、病毒来源或真菌来源。
[0024] 在第一优选【具体实施方式】中，可采用本发明的方法作出判断：当相比于第一参考 值，在测试样品中显示出SCD127的过表达时，患者具有增加的死亡风险。
[0025] 术语"过表达"表示表达水平相对于参考值有显著增加。本领域技术人员能够确定 要使用的统计学检验，从而确定SCD127的表达水平需要与之比较的参考值作为要进行的比 较的函数，例如，样品群或不同类型样品的比较，一个样品群或同一类型的样品随时间的变 化的比较，等等，W及确定SCD127表达水平的显著增加作为待测试样品类型（例如血浆、血 清或血液）、所进行的免疫学分析的类型（例如，印记、ELISA)、或甚至所使用的分析设备的 类型等等的函数。
[0026] 在该【具体实施方式】中，第一参考值可能对应于在得自患者的生物样品中测量的 SCD127的表达水平，所述患者是已经受侵害或感染从而产生全身炎症反应且已经幸免于此 的患者，尤其是呈现脈毒症且已经幸免于此的患者，并且优选是处于脈毒性休克且已经幸 免于此的患者。
[0027] 在运种情况下，构成第一参考值的SCD127表达的测量优选并行进行，即，与得自待 评估死亡风险的患者的样品上进行的SCD127表达测量在同一时间进行，即使参考样品的采 集时间可能早于测试样品的采集时间。
[002引该第一参考值还可对应于在得自患者的样品池(pool)上测量的SCD127的表达水 平的平均值，所述患者是已经受诸如手术、烧伤、创伤等侵害或经受感染，从而产生全身炎 症反应(SIRS)且已经幸免的患者，尤其是呈现脈毒症且已经幸免的患者，优选是处于脈毒 性休克状态且已经幸免的患者。在运种情况下，构成第一参考值的SCD127表达的测量优选 是在得自待评估死亡风险的患者的样品上测量SCD127表达之前进行，即使即便待"合并"的 参考样品的采集时间早于测试样品的采集时间。
[0029] 在该第一优选【具体实施方式】中，并且特别是为了评估处于脈毒性休克状态的患者 的死亡风险，对测试样品中且适当时是对用于获得第一参考值的生物样品中的SCD127表达 的测量是在脈毒性休克之后4天内或在第4天(D4)进行，优选在脈毒性休克之后3天内或在 第3天(D3)，更优选在脈毒性休克之后2天内或在第2天(D2)，并且特别优选在脈毒性休克之 后当天内或在第1天(D1)进行。换句话说，该第一参考值是在脈毒性休克之后4天内、3天内、 2天内、当天内或在脈毒性休克之后第4天、第3天、第2天、第1